Celula care se strânge singură: Kerr, Wyllie, Currie și apoptoza, 1972
În acest articol
Celula care se strânge singură: Kerr, Wyllie, Currie și apoptoza, 1972
În ziua 152 ne-am uitat la ceea ce cheamă un tumor din afară: vasele de sânge. Astăzi ne uităm la ce se petrece înăuntru. Un tumor nu este doar suma celulelor care se divid; unele celule dispar. În 1972, trei patologi au dat un nume unui fel al acestei pierderi. În caseta „mâine” din ziua 152 spusesem că voi verifica lucrarea din 1972 și felul în care a fost dat numele; astăzi îmi țin promisiunea.
Celule care se micșorează în ficat
John Foxton Ross Kerr s-a născut la Sydney, la 24 ianuarie 1934. Potrivit textului care îi povestește viața, a studiat medicina la Universitatea din Queensland și, între 1962 și 1964, a făcut doctoratul la Londra, la University College Hospital Medical School, la Sir Roy Cameron. Miezul poveștii este un ficat de șobolan: când aportul ficatului prin vena portă a fost întrerupt, Kerr a văzut că unele celule nu se sparg, ci se micșorează, iar nucleii lor par foarte denși și întunecați. Kerr a numit aceasta „necroză prin micșorare” (shrinkage necrosis).
În privința datei există o contradicție. Biografia lui Kerr spune că a publicat această observație în 1965; referința verificată din 1965 pe care o am este J Pathol Bacteriol 90(2):419-435, octombrie 1965, iar titlul ei menționează hipertrofia și leziunea ischemică a ficatului, în special modificările lizozomilor. Lucrarea intitulată „Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death” apare, în schimb, în bibliografia lucrării din 1972 ca J Pathol, 1971. Nu știu dacă termenul apare întâi în lucrarea din 1965 sau în cea din 1971; am marcat acest rând cu chihlimbar în diagramă.
Precursorii pierderii planificate de celule
Ideea nu a apărut din nimic. Potrivit evaluării lui Richard Lockshin din 2023 și unei pagini secundare care dă referințele, Lockshin și Williams au folosit în 1964 conceptul de „programmed cell death” studiind descompunerea mușchilor intersegmentari ai viermelui de mătase; în 1966, Saunders a scris în Science că pierderea de celule în sistemele embrionare este o parte obișnuită a dezvoltării. Lockshin scrie că un colaps asemănător se vedea și în țesutul de insecte. Introducerea lui Lockshin citează împreună 1964 și 1972 drept „apariția” termenului, în timp ce textul principal atribuie numele „apoptoză” anului 1972; nu împacă aceste două relatări. Eu leg ideea de „pierdere programată de celule” de 1964, iar numele „apoptoză” de 1972.
Un nume la Aberdeen
Potrivit biografiei lui Kerr, a ajuns la Aberdeen în septembrie 1971, cu concediu de studii. În relatarea lui Lockshin, Kerr se afla în laboratorul lui Alastair Currie și lucra cu doctorandul lui Currie, Andrew Wyllie. Microscopul electronic a arătat că, în mai multe modele animale, pierderea unor celule izolate purta aceleași trăsături. Rezultatul a fost „Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics”, apărut în numărul din august 1972 al British Journal of Cancer (volumul 26, numărul 4, paginile 239-257).
Potrivit rezumatului, lucrarea propune acest termen pentru „un mecanism de eliminare a celulelor puțin recunoscut până atunci” și îl vede drept complementar mitozei, dar opusul ei. Sunt descrise două etape: condensarea și fragmentarea nucleului și a citoplasmei în corpuri înconjurate de membrană; apoi eliminarea lor sau fagocitarea și descompunerea lor de către lizozomi. După cum spune rezumatul, trăsăturile morfologice sugerează că procesul este activ și programat dinăuntru.
Pentru nume, biografia lui Kerr îl menționează pe James Cormack, profesorul de greacă din Aberdeen; Lockshin scrie doar că a fost consultat „un cunoscător al limbii grecești” și nu dă numele. Sensul este consecvent în ambele surse: căderea frunzelor sau a petalelor. Lockshin adaugă că numele a fost gândit ca un complement al mitozei, ca un „suport de cărți”, și ca ceva separat de liză și de necroza de coagulare. Nicio sursă nu spune care dintre cei trei a propus numele.
Mărimea unui țesut este un calcul
Mărimea unui țesut este diferența dintre celulele care se nasc și celulele care se pierd. Mitoza lucrează în sens pozitiv, apoptoza în sens negativ. Potrivit rezumatului, apoptoza participă la înlocuirea celulelor în țesuturile adulte sănătoase, la eliminarea focală a celulelor în embrion, la regresia fiziologică și la atrofie.
În observația lui Kerr, celulele se prăbușeau în loc să se spargă; numele a fost ales pentru a deosebi această formă de liză și de necroza de coagulare. Distincția era morfologică; mecanismul nu era încă cunoscut.
O lucrare într-o revistă de cancer
Potrivit rezumatului, apoptoza apare spontan în tumorile maligne netratate și participă, cel puțin în unele forme, la regresia tumorală provocată de tratament. Biografia lui Kerr scrie că, împreună cu Jeffrey Searle, a studiat pierderea de celule prin micșorare în carcinoamele bazocelulare și a propus că aceasta modelează cinetica de creștere a tumorii. Deducția mea: un tumor poate crește nu doar prin diviziune excesivă, ci și prin pierdere mică de celule; sursele nu o formulează într-o asemenea frază.
În bibliografia lucrării figurează și studii precum regresia prostatei după castrare și micșorarea nucleilor în timus sub glucocorticoid; am văzut lista de referințe și nu am citit cum le discută lucrarea. Linia este cunoscută: când se retrage hormonul, țesutul regresează; axa hormonală de la Beatson în ziua 91 la Huggins în ziua 112. O amintesc ca legătură, nu ca afirmație a lucrării.
De unde au venit genele
Legarea morfologiei de gene a durat decenii. În 2002, Comitetul Nobel a acordat premiul lui Sydney Brenner, H. Robert Horvitz și John E. Sulston „for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death”. Potrivit paginii Comitetului, la C. elegans, din 1.090 de celule, 131 dispar în mod reproductibil în timpul dezvoltării; Horvitz a identificat în 1986 genele ced-3 și ced-4 și a arătat că ambele sunt necesare pentru pierderea celulelor, apoi a găsit că ced-9 interacționează cu ele și protejează. Pagina nu folosește niciodată cuvântul „apoptoză”. Premiul a mers la munca la nivel de gene; Kerr a împărțit cu Horvitz în 2000 Premiul Paul Ehrlich și Ludwig Darmstaedter (după biografie), iar numele lui nu se află printre laureații Nobel. Citesc aceasta ca domeniu al premiului, nu ca acuzație de nedreptate.
Legătura cu cancerul a reapărut la nivel de genă. Vaux, Cory și Adams au raportat în 1988, în Nature, volumul 335 (440-442): translocația t(14;18), frecventă în limfomul folicular, aduce gena bcl-2 lângă locusul lanțului greu al imunoglobulinei; în celulele dependente de interleukina-3, bcl-2 a favorizat supraviețuirea celulelor, dar nu diviziunea lor (celulele au rămas în G0), iar împreună cu c-myc a făcut celulele pre-B capabile să se înmulțească permanent. Propunerea autorilor: prelungind supraviețuirea, bcl-2 poate lăsa o clonă să trăiască până când alte oncogene, precum c-myc, sunt activate. Așadar, o genă a cancerului putea lucra nu accelerând diviziunea, ci împiedicând pierderea celulelor. Intuiția despre cinetica tumorală din 1972 s-a concretizat aici într-o genă.
Limite și cost
Prima limită este că lucrarea din 1972 este un studiu morfologic. Calificativul „programat” a fost, în formularea rezumatului, o deducție din trăsături morfologice; genele și mecanismul au venit mai târziu. Nici nu s-a susținut că apoptoza ar fi întreaga eliminare obișnuită a celulelor.
A doua limită este felul în care cunoașterea s-a transformat în medicament. Astăzi este folosită o clasă de medicamente care vizează acest mecanism de eliminare a celulelor: venetoclax, care blochează BCL-2. Potrivit rezumatului unui studiu multicentric, retrospectiv, pe care îl prezint în secțiunea despre Turcia de mai jos, la 147 de adulți cu leucemie limfocitară cronică recidivată sau refractară rata de răspuns a fost de 83,0 la sută, iar răspunsul complet de 65,3 la sută; urmărirea mediană a fost de 61 de luni, iar supraviețuirea globală mediană și supraviețuirea fără progresie au fost ambele de 60 de luni. Este o serie observațională fără braț de control; un efect relativ nu se poate calcula, iar pacienții au fost selectați.
Costul: același rezumat raportează sindrom de liză tumorală la 28,6 la sută, mai ales în faza de creștere a dozei; neutropenie de gradul 3 sau mai mare la 18,4 la sută, trombocitopenie la 14,3 la sută, anemie la 7,5 la sută. Data aprobării și studiile pivot ale venetoclaxului nu le-am verificat pentru acest articol; nu le scriu.
Ce a rămas
- Ideea că pierderea de celule are o formă ordonată, aparte, și numele „apoptoză”
- Calculul după care mărimea țesutului este nașteri minus pierderi
- Faptul că o genă a cancerului poate lucra împiedicând pierderea de celule (bcl-2)
Ce a căzut sau a slăbit
- Înțelegerea pierderii de celule doar prin leziune și necroză
- Presupunerea că cancerul crește doar prin diviziune crescută
- Luarea unei observații morfologice, de una singură, drept mecanism
De la celula care se micșorează la medicament: 1964-2026. Axa se întinde din 1960 până în 2030. Marcajele verzi sunt date asupra cărora mai multe surse sau o referință primară cad de acord; marcajele albastre arată date care se bazează pe o singură sursă. Bara chihlimbar este o perioadă în care sursele se contrazic: prima apariție a termenului „necroză prin micșorare”, între 1965 (biografie, referința din 1965) și 1971 (bibliografia lucrării din 1972). Datele cunoscute doar ca an sunt desenate la mijlocul anului.
Venetoclax și leucemia limfocitară cronică
Nu stabilesc nicio legătură turcă directă cu Kerr sau cu Aberdeen. Relatez un studiu care arată cum ideea de apoptoză ajunge astăzi la o întrebare clinică: „Real-World Outcomes of Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia”, de Odabasi Giden, Özatlı, Erkurt, Karakus și colegii, publicat în Hemato în 2026 (volumul 7, numărul 2, doi:10.3390/hemato7020016). Potrivit rezumatului, acest studiu multicentric, retrospectiv, a evaluat 147 de adulți care au început venetoclax între aprilie 2019 și august 2025; medicamentul a fost dat singur sau cu rituximab, obinutuzumab ori ibrutinib, iar 78,9 la sută dintre pacienți au primit o combinație.
Vârsta mediană a fost 64 de ani, iar numărul median de tratamente anterioare două. Autorii scriu că medicamentul a fost în general bine tolerat, că principala îngrijorare a fost sindromul de liză tumorală în timpul creșterii dozei, iar în boala cu masă mare supraviețuirea a fost mai slabă. Rezumatul nu dă țara și centrele studiului; adresa primului autor este Universitatea Ondokuz Mayıs (Samsun). Faptul că este un studiu turc este deducția mea din această adresă. Textul integral nu l-am citit.
Din 1964 până astăzi
Ce a fost verificat, ce a rămas nesigur
- Referința: Br J Cancer 1972;26(4):239-257, doi:10.1038/bjc.1972.33, PMC2008650 (rezumatul și pagina de referințe au fost citite). Textul integral și adresele autorilor nu au fost citite; informația despre Aberdeen provine din biografia lui Kerr și din evaluarea lui Lockshin.
- Originea numelui: James Cormack apare doar în biografia lui Kerr; Lockshin spune „un cunoscător al limbii grecești” și nu dă numele. Sensul (căderea frunzelor sau a petalelor) este consecvent în ambele surse. Care dintre cei trei a propus numele nu spune nicio sursă.
- „Pierdere programată de celule” și „apoptoză”: introducerea lui Lockshin citează împreună 1964 și 1972 drept „apariția” termenului, iar textul său principal atribuie numele anului 1972. Contradicția nu am putut-o rezolva; am legat conceptul de 1964, numele de 1972.
- „Necroză prin micșorare”: biografia spune 1965; titlul referinței din 1965 este despre leziunea ischemică a ficatului și lizozomi. Lucrarea „Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death” apare în bibliografie ca J Pathol, 1971; volumul și paginile nu le-am verificat. Dacă termenul apare în lucrarea din 1965 nu am putut vedea.
- Precursori: Lockshin și Williams 1964 (J Insect Physiol, „Programmed cell death—II”) și Saunders 1966 (Science) doar dintr-o pagină secundară care dă referințele; volumele și paginile nu le-am verificat. Nume mai vechi, precum Glücksmann 1951, Vogt și Flemming, nu le-am scris pentru că nu le-am putut verifica.
- Viața lui Kerr: nașterea, studiile, venirea la Aberdeen, premiile și 4 iunie 2024 doar din biografie.
- Studiile despre prostată și timus din bibliografie: am văzut că sunt listate; cum le discută lucrarea nu am citit. Legătura cu axa hormonală este interpretarea mea.
- Nobel: citatul și genele ced provin din comunicatul Comitetului Nobel; pagina nu folosește cuvântul „apoptoză”.
- Vaux 1988: la nivel de rezumat; legătura cu t(14;18) din rezumat.
- Venetoclax: la nivel de rezumat; țara și centrele nu sunt în rezumat; retrospectiv, necontrolat. Data aprobării și studiile pivot nu au fost verificate și nu sunt scrise.
- Caseta de ieri: lucrarea din 1972 și felul în care a fost dat numele au fost verificate; Cormack ca autor al numelui se sprijină pe o singură sursă.
O privire în interiorul corpului: Hounsfield și tomografia computerizată, 1972
Astăzi am văzut planul din interiorul celulei. Mâine, un mod nou de a privi în interiorul corpului: tomografia computerizată a lui Godfrey Hounsfield. Voi verifica data primei imagini clinice și cu cine a fost împărțit premiul.
Nota autorului: În acest articol am avut cea mai mare grijă să las limpede ce a făcut de fapt lucrarea din 1972: a numit o observație, nu a explicat un mecanism. A doua grijă a fost ca, acolo unde sursele se contrazic (originea numelui, termenul „necroză prin micșorare”), să nu aleg una, și să pun alături rata de răspuns a venetoclaxului și costul sindromului de liză tumorală.
Surse și lecturi suplimentare
- Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26(4):239-257. doi:10.1038/bjc.1972.33 (citit la nivel de rezumat).
- Kerr JF. A histochemical study of hypertrophy and ischaemic injury of rat liver with special reference to changes in lysosomes. J Pathol Bacteriol 1965;90(2):419-435. doi:10.1002/path.1700900210 (doar referința din bibliografia altei lucrări; textul nu a fost citit).
- Lockshin RA. Articol de evaluare despre istoria pierderii programate de celule. Front Cell Death 2023. doi:10.3389/fceld.2023.1197400 (citit cu un instrument de rezumare).
- John Foxton Ross Kerr 1934-2024. Biografie. connectsci.au/hr/article/37/1/HR25018 (citit cu un instrument de rezumare).
- Comitetul Nobel. Comunicat de presă, Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină 2002. nobelprize.org (citit cu un instrument de rezumare).
- Vaux DL, Cory S, Adams JM. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature 1988;335:440-442. doi:10.1038/335440a0 (citit la nivel de rezumat).
- History of apoptosis research. doc.surf (sursă secundară, pagină derivată din Wikipedia; folosită doar pentru referințele Lockshin-Williams 1964 și Saunders 1966, citită cu un instrument de rezumare).
- Odabasi Giden A, Özatlı D, Erkurt MA, și colab. Real-world outcomes of venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Hemato 2026;7(2). doi:10.3390/hemato7020016 (citit la nivel de rezumat).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (context general; partea relevantă nu a fost recitită pentru acest articol).
Acest articol este ziua 153 din seria „365 de zile de istorie a cancerului” și prezintă denumirea apoptozei ca lectură istorică. Este conținut istoric-popular; nu este diagnostic sau recomandare de tratament. Pentru deciziile de tratament, consultați medicul dumneavoastră. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină pe o singură sursă secundară, doar pe un rezumat sau pe un text care nu a putut fi citit sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
