Özünü yığışdıran hüceyrə: Kerr, Wyllie, Currie və apoptoz, 1972
Bu məqalədə
Özünü yığışdıran hüceyrə: Kerr, Wyllie, Currie və apoptoz, 1972
152-ci gündə şişin kənardan nəyi çağırdığına baxdıq: damarları. Bu gün içəridə olana baxırıq. Şiş yalnız bölünən hüceyrələrin cəmi deyil; bəzi hüceyrələr də yoxa çıxır. 1972-ci ildə üç patoloq bu itkinin bir növünə ad verdi. 152-ci günün “sabah” qutusunda 1972-ci il məqaləsini və adın necə qoyulduğunu yoxlayacağımı demişdim; bu gün sözümü yerinə yetirirəm.
Qaraciyərdə büzüşən hüceyrələr
John Foxton Ross Kerr 1934-cü il yanvarın 24-də Sidneydə doğulub. Onun həyatını yazan mətnə görə, Kvinslend Universitetində tibb oxuyub, 1962-1964-cü illərdə Londonda University College Hospital Tibb Məktəbində Sir Roy Cameronun yanında doktorluq işi görüb. Hekayənin özəyi bir siçovul qaraciyəridir: qaraciyərin qapı venası ilə qidalanması kəsiləndə Kerr bəzi hüceyrələrin partlamaq əvəzinə büzüşdüyünü, nüvələrinin çox sıx və tünd göründüyünü gördü. Kerr buna “büzüşmə nekrozu” (shrinkage necrosis) dedi.
Tarix barədə ziddiyyət var. Kerrin tərcümeyi-halı bu tapıntını 1965-ci ildə dərc etdiyini deyir; əlimdəki təsdiqlənmiş 1965 istinadı J Pathol Bacteriol 90(2):419-435, oktyabr 1965-dir və başlığı qaraciyərin hipertrofiyasını və işemik zədələnməsini, xüsusən lizosomlardakı dəyişiklikləri xatırladır. “Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death” başlıqlı yazını isə 1972-ci il məqaləsinin ədəbiyyat siyahısında J Pathol, 1971 kimi görürəm. Terminin ilk dəfə 1965-ci il məqaləsində, yoxsa 1971-ci il yazısında keçdiyini bilmirəm; sxemdə bu sətri kəhrəba rənglə işarələmişəm.
Planlı hüceyrə itkisinin sələfləri
Fikir sıfırdan yaranmadı. Richard Lockshinin 2023-cü il qiymətləndirməsinə və istinad məlumatlarını verən ikinci dərəcəli səhifəyə görə, Lockshin və Williams 1964-cü ildə ipək qurdunun seqmentlərarası əzələlərinin dağılmasını öyrənərkən “programmed cell death” anlayışından istifadə etdi; Saunders 1966-cı ildə Science jurnalında embrion sistemlərdə hüceyrə itkisinin inkişafın adi hissəsi olduğunu yazdı. Lockshin yazır ki, həşərat toxumasında da oxşar çökmə görünürdü. Lockshinin giriş hissəsi 1964 və 1972-ci illəri terminin “meydana çıxışı” kimi birlikdə anır, əsas mətn isə “apoptoz” adını 1972-yə verir; bu iki izahı uzlaşdırmır. Mən “proqramlaşdırılmış hüceyrə itkisi” fikrini 1964-ə, “apoptoz” adını 1972-yə bağlayıram.
Aberdində bir ad
Kerrin tərcümeyi-halına görə, o, 1971-ci ilin sentyabrında təhsil məzuniyyəti ilə Aberdinə gəldi. Lockshinin izahında Kerr Alastair Currie-nin laboratoriyasında idi və Currie-nin doktorantı Andrew Wyllie ilə işləyirdi. Elektron mikroskop bir neçə heyvan modelində tək-tək hüceyrələrin itkisinin eyni xüsusiyyətləri daşıdığını göstərdi. Nəticə British Journal of Cancer jurnalının 1972-ci il avqust sayında (cild 26, say 4, səhifə 239-257) çıxan “Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics” oldu.
Xülasəyə görə, məqalə “hüceyrə təmizlənməsinin az tanınan mexanizmi” üçün bu termini təklif edir və onu mitozun tamamlayıcısı, lakin əksi kimi görür. İki mərhələ təsvir olunur: nüvə və sitoplazmanın sıxlaşıb membranla əhatə olunmuş cisimciklərə bölünməsi; ardınca onların tökülməsi və ya fagositozu və lizosomlarla parçalanması. Xülasənin dediyinə görə, morfoloji xüsusiyyətlər prosesin aktiv və daxildən proqramlaşdırılmış olduğunu düşündürür.
Ad üçün Kerrin tərcümeyi-halı Aberdinin yunan dili professoru James Cormackı xatırladır; Lockshin isə yalnız “bir yunan dili bilicisi” ilə məsləhətləşildiyini yazır və adı vermir. Məna hər iki mənbədə uyğundur: yarpaqların və ya ləçəklərin tökülməsi. Lockshin əlavə edir ki, ad mitozun “kitab dayağı” kimi tamamlayıcısı və liz ilə koaqulyativ nekrozdan ayrı bir şey kimi düşünülüb. Üçlükdən adı kimin təklif etdiyini heç bir mənbə demir.
Toxumanın ölçüsü bir hesabdır
Toxumanın ölçüsü doğulan hüceyrə ilə itən hüceyrə arasındakı fərqdir. Mitoz müsbət, apoptoz mənfi istiqamətdə işləyir. Xülasəyə görə, apoptoz sağlam yetkin toxumalarda hüceyrə yenilənməsində, embrionda hüceyrələrin ocaqlı aradan qaldırılmasında, fizioloji geriləmədə və atrofiyada iştirak edir.
Kerrin müşahidəsində hüceyrələr partlamaq əvəzinə çökürdü; ad bu forması lizdən və koaqulyativ nekrozdan ayırmaq üçün seçildi. Fərq morfoloji idi; mexanizm hələ məlum deyildi.
Xərçəng jurnalında dərc olunan məqalə
Xülasəyə görə, apoptoz müalicə olunmamış bədxassəli şişlərdə öz-özünə görünür və ən azı bəzi növlərdə müalicə ilə yaranan şiş geriləməsində iştirak edir. Kerrin tərcümeyi-halı yazır ki, Jeffrey Searle ilə bazal hüceyrəli karsinomalarda büzüşmə ilə hüceyrə itkisini öyrənib və bunun şişin böyümə kinetikasını formalaşdırdığını irəli sürüb. Mənim çıxarışım: şiş yalnız həddindən artıq bölünmə ilə deyil, az hüceyrə itkisi ilə də böyüyə bilər; mənbələr bunu belə bir cümlə ilə qurmur.
Məqalənin ədəbiyyat siyahısında prostatın kastrasiya ilə geriləməsi və qlükokortikoidlə timusda nüvə büzüşməsi kimi işlər də var; istinadlar siyahısını gördüm, məqalənin onları necə müzakirə etdiyini oxumadım. Xətt tanışdır: hormon çəkiləndə toxuma geriləyir; 91-ci gündəki Beatsondan 112-ci gündəki Huggins-ə uzanan hormon oxu. Bunu bir bağlantı kimi xatırladıram, məqalənin iddiası kimi yox.
Genlərin gəldiyi yer
Morfologiyanı genlərə bağlamaq onilliklər çəkdi. 2002-ci ildə Nobel Komitəsi mükafatı Sydney Brenner, H. Robert Horvitz və John E. Sulstona “for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death” üçün verdi. Komitənin səhifəsinə görə, C. elegans-da 1.090 hüceyrədən 131-i inkişaf zamanı təkrarlanan şəkildə yoxa çıxır; Horvitz 1986-cı ildə ced-3 və ced-4-ü müəyyən etdi, hər ikisinin hüceyrə itkisi üçün lazım olduğunu göstərdi, sonra ced-9-un onlarla qarşılıqlı təsirdə olub qoruduğunu tapdı. Səhifə “apoptoz” sözünü heç işlətmir. Mükafat gen səviyyəsindəki işə getdi; Kerr Horvitz ilə birlikdə 2000-ci ildə Paul Ehrlich və Ludwig Darmstaedter Mükafatını bölüşdü (tərcümeyi-halına görə), Nobel laureatları arasında adı yoxdur. Bunu haqsızlıq iddiası kimi yox, mükafatın əhatə dairəsi kimi oxuyuram.
Xərçəngə bağ gen səviyyəsində yenidən ortaya çıxdı. Vaux, Cory və Adams 1988-ci ildə Nature jurnalının 335-ci cildində (440-442) bildirdi: follikulyar limfomada tez-tez görünən t(14;18) translokasiyası bcl-2 genini immunoqlobulin ağır zəncir lokusunun yanına gətirir; bcl-2 interleykin-3-dən asılı hüceyrələrdə hüceyrələrin sağ qalmasını dəstəkləyirdi, amma bölünməsini yox (hüceyrələr G0 mərhələsində qaldı) və c-myc ilə birlikdə pre-B hüceyrələrini daimi çoxalan etdi. Müəlliflərin təklifi: sağ qalmanı uzadaraq bcl-2, c-myc kimi digər onkogenlər fəallaşana qədər bir klonun yaşamasına imkan verə bilər. Yəni bir xərçəng geni bölünməni sürətləndirərək deyil, hüceyrə itkisinin qarşısını alaraq işləyə bilərdi. 1972-nin şiş kinetikası sezgisi burada bir gendə konkretləşdi.
Hədlər və bədəl
Birinci hədd 1972-ci il məqaləsinin morfologiya işi olmasıdır. “Proqramlaşdırılmış” təyini xülasənin ifadəsi ilə morfoloji xüsusiyyətlərdən çıxarış idi; genlər və mexanizm sonra gəldi. Apoptozun adi hüceyrə təmizlənməsinin hamısı olduğu da iddia edilmədi.
İkinci hədd biliyin dərmana çevrilmə üsuludur. Bu hüceyrə təmizləmə sistemini hədəfləyən bir dərman sinfi bu gün istifadədədir: BCL-2-ni bloklayan venetoklaks. Aşağıdakı Türkiyə bölməsində təqdim etdiyim çoxmərkəzli, retrospektiv tədqiqatın xülasəsinə görə, residivləşmiş və ya rezistent xroniki limfositar leykozlu 147 yetkində cavab nisbəti 83,0 faiz, tam cavab 65,3 faiz idi; median izləmə 61 ay, median ümumi sağ qalma və tərəqqisiz sağ qalma hər ikisi 60 ay. Bu, nəzarət qolu olmayan müşahidə seriyasıdır; nisbi təsir hesablana bilməz və xəstələr seçilmişdir.
Bədəl: eyni xülasədə şiş liz sindromu 28,6 faiz bildirilib və əsasən doza artırma mərhələsində görülüb; 3-cü dərəcə və yuxarı neytropeniya 18,4 faiz, trombositopeniya 14,3 faiz, anemiya 7,5 faiz. Venetoklaksın təsdiq tarixini və pivot tədqiqatlarını bu yazı üçün yoxlamadım; yazmıram.
Qalan
- Hüceyrə itkisinin nizamlı, ayrıca bir forması olduğu fikri və “apoptoz” adı
- Toxuma ölçüsünün doğuşlar çıxılsın itkilər olduğu hesabı
- Bir xərçəng geninin hüceyrə itkisinin qarşısını alaraq işləyə biləcəyi (bcl-2)
Düşən və ya zəifləyən
- Hüceyrə itkisini yalnız zədə və nekrozla anlamaq
- Xərçəngin yalnız artmış bölünmə ilə böyüdüyü fərziyyəsi
- Morfoloji müşahidənin tək başına mexanizm sayılması
Büzüşən hüceyrədən dərmana: 1964-2026. Ox 1960-dan 2030-a uzanır. Yaşıl işarələr bir neçə mənbənin və ya ilkin istinadın uzlaşdığı tarixlərdir; mavi işarələr tək mənbəyə söykənən tarixləri göstərir. Kəhrəba çubuq mənbələrin ziddiyyət təşkil etdiyi dövrdür: “büzüşmə nekrozu” terminin 1965 (tərcümeyi-hal, 1965 istinadı) ilə 1971 (1972 məqaləsinin ədəbiyyat siyahısı) arasındakı ilk keçişi. Yalnız ili məlum olan tarixlər il ortasında çəkilib.
Venetoklaks və xroniki limfositar leykoz
Kerrə və ya Aberdinə birbaşa Türkiyə bağı qurmuram. Apoptoz fikrinin bu günkü klinik suala uzanışını göstərən bir tədqiqatı çatdırıram: Odabasi Giden, Özatlı, Erkurt, Karakus və həmkarlarının Hemato jurnalında 2026-cı ildə dərc olunmuş “Real-World Outcomes of Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia” işi (cild 7, say 2, doi:10.3390/hemato7020016). Xülasəyə görə, bu çoxmərkəzli, retrospektiv tədqiqatda 2019-cu ilin aprelindən 2025-ci ilin avqustuna qədər venetoklaksa başlayan 147 yetkin qiymətləndirildi; dərman tək və ya rituksimab, obinutuzumab ya da ibrutinib ilə verildi, xəstələrin 78,9 faizi kombinasiya aldı.
Median yaş 64, median əvvəlki müalicə sayı iki idi. Müəlliflər dərmanın ümumilikdə yaxşı tolerantlıq göstərdiyini, əsas narahatlığın doza artırma dövründəki şiş liz sindromu olduğunu, iri kütləli xəstəlikdə sağ qalmanın daha pis olduğunu yazır. Xülasə tədqiqatın ölkəsini və mərkəzlərini vermir; birinci müəllifin ünvanı Ondokuz Mayıs Universitetidir (Samsun). Türk tədqiqatı olması bu ünvandan çıxarışımdır. Tam mətni oxumadım.
1964-dən bu günə
Nə təsdiqləndi, nə qeyri-müəyyən qaldı
- İstinad: Br J Cancer 1972;26(4):239-257, doi:10.1038/bjc.1972.33, PMC2008650 (xülasə və istinad səhifəsi oxundu). Tam mətn və müəllif ünvanları oxunmadı; Aberdin məlumatı Kerrin tərcümeyi-halından və Lockshinin qiymətləndirməsindən.
- Adın mənşəyi: James Cormack yalnız Kerrin tərcümeyi-halında keçir; Lockshin “bir yunan dili bilicisi” deyir və adı vermir. Məna (yarpaq və ya ləçək tökülməsi) iki mənbədə uyğundur. Adı üçlükdən kimin təklif etdiyi heç bir mənbədə yoxdur.
- “Proqramlaşdırılmış hüceyrə itkisi” və “apoptoz”: Lockshinin girişi 1964 və 1972-ci illəri terminin “meydana çıxışı” kimi birlikdə anır, əsas mətni adı 1972-yə verir. Ziddiyyəti həll edə bilmədim; anlayışı 1964-ə, adı 1972-yə bağladım.
- “Büzüşmə nekrozu”: tərcümeyi-hal 1965 deyir; 1965 istinadının başlığı qaraciyərin işemik zədəsi və lizosomlar haqqındadır. “Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death” yazısı ədəbiyyat siyahısında J Pathol, 1971 kimi görünür; cild və səhifəsini yoxlamadım. Terminin 1965 məqaləsində keçib-keçmədiyini görə bilmədim.
- Sələflər: Lockshin və Williams 1964 (J Insect Physiol, “Programmed cell death—II”) və Saunders 1966 (Science) yalnız istinad məlumatlarını verən ikinci dərəcəli səhifədən; cild və səhifələrini yoxlamadım. Glücksmann 1951, Vogt və Flemming kimi daha qədim adları yoxlaya bilmədiyim üçün yazmadım.
- Kerrin həyatı: doğum, təhsil, Aberdinə gəliş, mükafatlar və 4 iyun 2024 yalnız tərcümeyi-haldan.
- Ədəbiyyat siyahısındakı prostat və timus işləri: siyahıda olduqlarını gördüm, məqalənin onları necə müzakirə etdiyini oxumadım. Hormon oxuna bağlantı mənim şərhimdir.
- Nobel: sitat və ced genləri Nobel Komitəsinin mətbuat bülletenindən; səhifə “apoptoz” sözünü işlətmir.
- Vaux 1988: xülasə səviyyəsində; t(14;18) bağlantısı xülasədən.
- Venetoklaks: xülasə səviyyəsində; ölkə və mərkəzlər xülasədə yoxdur; retrospektiv, nəzarətsiz. Təsdiq tarixi və pivot tədqiqatlar yoxlanmadı, yazılmadı.
- Dünənki qutu: 1972 məqaləsi və adın necə qoyulduğu yoxlandı; adı qoyan şəxs kimi Cormack yalnız tək mənbədədir.
Bədənin içinə baxmaq: Hounsfield və kompüter tomoqrafiyası, 1972
Bu gün hüceyrənin içindəki planı gördük. Sabah bədənin içinə baxmağın yeni yolunu: Godfrey Hounsfieldin kompüter tomoqrafiyasını. İlk klinik görüntünün tarixini və mükafatın kimlərlə bölüşüldüyünü yoxlayacağam.
Müəllifin qeydi: Bu yazıda ən çox diqqət etdiyim şey 1972-ci il məqaləsinin əslində nə etdiyini, yəni müşahidəni adlandırdığını, mexanizmi izah etmədiyini açıq saxlamaq idi. İkinci diqqət nöqtəm mənbələrin ziddiyyət təşkil etdiyi yerdə (adın mənşəyi, “büzüşmə nekrozu” termini) birini seçməmək və venetoklaksın həm cavab nisbətini, həm şiş liz sindromu bədəlini yan-yana verməkdi.
Mənbələr və əlavə oxu
- Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26(4):239-257. doi:10.1038/bjc.1972.33 (xülasə səviyyəsində oxundu).
- Kerr JF. A histochemical study of hypertrophy and ischaemic injury of rat liver with special reference to changes in lysosomes. J Pathol Bacteriol 1965;90(2):419-435. doi:10.1002/path.1700900210 (yalnız başqa məqalənin ədəbiyyat siyahısındakı istinad; mətn oxunmadı).
- Lockshin RA. Proqramlaşdırılmış hüceyrə itkisi tarixinə dair qiymətləndirmə yazısı. Front Cell Death 2023. doi:10.3389/fceld.2023.1197400 (xülasə aləti ilə oxundu).
- John Foxton Ross Kerr 1934-2024. Tərcümeyi-hal. connectsci.au/hr/article/37/1/HR25018 (xülasə aləti ilə oxundu).
- Nobel Komitəsi. 2002 Fiziologiya və ya Tibb üzrə Nobel Mükafatı mətbuat bülleteni. nobelprize.org (xülasə aləti ilə oxundu).
- Vaux DL, Cory S, Adams JM. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature 1988;335:440-442. doi:10.1038/335440a0 (xülasə səviyyəsində oxundu).
- History of apoptosis research. doc.surf (ikinci dərəcəli mənbə, Vikipediya törəməsi səhifə; yalnız Lockshin-Williams 1964 və Saunders 1966 istinadları üçün istifadə olundu, xülasə aləti ilə oxundu).
- Odabasi Giden A, Özatlı D, Erkurt MA, və b. Real-world outcomes of venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Hemato 2026;7(2). doi:10.3390/hemato7020016 (xülasə səviyyəsində oxundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (ümumi kontekst; müvafiq hissə bu yazı üçün yenidən oxunmadı).
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 153-cü günüdür və apoptozun adlandırılmasını tarixi oxu kimi təqdim edir. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Müalicə qərarları üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanmışdır; yalnız tək ikinci dərəcəli mənbəyə, yalnız xülasəyə və ya oxuna bilməyən mətnə söykənən təfərrüatlar fact-check qeydlərində işarələnmişdir.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
