Hücrenin Kendi Kendini Kaldırması: Kerr, Wyllie, Currie ve Apoptoz, 1972

Hücrenin Kendi Kendini Kaldırması: Kerr, Wyllie, Currie ve Apoptoz, 1972

Karaciğerde büzülen hücreler

John Foxton Ross Kerr 24 Ocak 1934'te Sydney'de doğdu. Yaşamöyküsünü yazan metne göre Queensland Üniversitesi'nde tıp okudu, 1962-1964 arasında Londra'da University College Hospital Tıp Okulu'nda Sir Roy Cameron'ın yanında doktora yaptı. Hikâyenin çekirdeği bir sıçan karaciğeridir: Kerr, karaciğerin portal ven beslenmesi kesildiğinde bazı hücrelerin patlamak yerine büzüldüğünü, çekirdeklerinin çok yoğun ve koyu göründüğünü gördü. Kerr buna "büzülme nekrozu" (shrinkage necrosis) dedi.

Tarih konusunda bir çelişki var. Kerr'in yaşamöyküsü bu bulguyu 1965'te yayımladığını söylüyor; elimde doğrulanmış 1965 künyesi J Pathol Bacteriol 90(2):419-435, ekim 1965, ve başlığı karaciğerin hipertrofisi ile iskemik hasarını, özellikle lizozomlardaki değişiklikleri anıyor. "Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death" başlıklı yazıyı ise 1972 makalesinin kaynakçasında J Pathol, 1971 olarak görüyorum. Terimin ilk geçtiği yer 1965 makalesi mi, 1971 yazısı mı, bilmiyorum; şemada bu satırı kehribar renkle işaretledim.

Planlı hücre kaybının öncülleri

Fikir sıfırdan doğmadı. Richard Lockshin'in 2023 tarihli değerlendirmesine ve başvuru künyelerini veren ikincil bir sayfaya göre, Lockshin ve Williams 1964'te ipek böceğinin segmentler arası kaslarının yıkımını incelerken "programmed cell death" kavramını kullandı; Saunders 1966'da Science'ta embriyonik sistemlerde hücre kaybının gelişimin olağan parçası olduğunu yazdı. Lockshin, böcek dokusunda da benzer bir çökme gördüklerini yazıyor. Lockshin'in girişi 1964'ü ve 1972'yi terimin "ortaya çıkışı" olarak birlikte anıyor, gövde metni ise "apoptoz" adını 1972'ye veriyor; bu iki söylemi uzlaştırmıyor. Ben "programlı hücre kaybı" fikrini 1964'e, "apoptoz" adını 1972'ye bağlıyorum.

Kanser dergisinde yayımlanan bir makale

Özete göre apoptoz tedavi edilmemiş habis tümörlerde kendiliğinden görülüyor ve en azından bazı tedaviyle uyarılmış tümör gerilemesi türlerine katılıyor. Kerr'in yaşamöyküsü, Jeffrey Searle ile bazal hücreli karsinomlarda büzülmeyle hücre kaybını incelediğini ve bunun tümör büyüme kinetiğini şekillendirdiğini öne sürdüğünü yazıyor. Benim çıkarımım: bir tümör yalnızca fazla bölünmeyle değil, az hücre kaybıyla da büyüyebilir; kaynaklar bunu böyle bir cümleyle kurmuyor.

Makalenin kaynakçasında prostatın kastrasyonla gerilemesi ve glukokortikoidle timusta çekirdek büzülmesi gibi çalışmalar da yer alıyor; kaynakça listesini gördüm, makalenin bunları nasıl tartıştığını okumadım. Çizgi tanıdık: hormon çekilince doku geriler; 91. gündeki Beatson'a ve 112. gündeki Huggins'e uzanan hormon ekseni. Bunu bir bağlantı olarak anıyorum, makalenin iddiası olarak değil.

Genlerin geldiği yer

Morfolojiyi genlere bağlamak on yıllar aldı. Nobel Kurulu 2002'de ödülü Sydney Brenner, H. Robert Horvitz ve John E. Sulston'a "genetic regulation of organ development and programmed cell death" için verdi. Kurul sayfasına göre C. elegans'ta 1.090 hücreden 131'i gelişim sırasında tekrarlanabilir biçimde ortadan kalkıyor; Horvitz 1986 yayınında ced-3 ve ced-4'ü tanımladı, ikisinin de hücre kaybı için gerekli olduğunu gösterdi, sonra ced-9'un bunlarla etkileşerek koruduğunu buldu. Sayfa "apoptoz" sözcüğünü hiç kullanmıyor. Ödül gen düzeyindeki çalışmaya gitti; Kerr, Horvitz ile birlikte 2000'de Paul Ehrlich ve Ludwig Darmstaedter Ödülü'nü paylaştı (yaşamöyküsüne göre), Nobel'de adı yok. Bunu bir haksızlık iddiası olarak değil, ödülün kapsamı olarak okuyorum.

Kanserle bağ gen düzeyinde yeniden ortaya çıktı. Vaux, Cory ve Adams 1988'de Nature'ın 335. cildinde (440-442) bildirdi: foliküler lenfomada sık görülen t(14;18) translokasyonu bcl-2 genini immünoglobulin ağır zincir lokusunun yanına getiriyor; bcl-2, interlökin-3'e bağımlı hücrelerde hücrelerin sağ kalmasını destekledi, ama bölünmelerini değil (hücreler G0 evresinde kaldı) ve c-myc ile birlikte pre-B hücrelerini kalıcı biçimde çoğalabilir kıldı. Yazarların önerisi: sağ kalımı uzatarak bcl-2, c-myc gibi başka onkogenler harekete geçene kadar bir klonun yaşamasına izin verebilir. Yani bir kanser geni, bölünmeyi hızlandırarak değil, hücre kaybını engelleyerek çalışabiliyordu. 1972'nin tümör kinetiği sezgisi burada bir gende somutlaştı.

Venetoklaks ve kronik lenfositik lösemi

Kerr'e ya da Aberdeen'e doğrudan bir Türkiye bağlantısı kurmuyorum. Apoptoz fikrinin bugünkü bir klinik soruya uzanışını gösteren bir çalışmayı aktarıyorum: Odabasi Giden, Özatlı, Erkurt, Karakus ve arkadaşlarının Hemato dergisinde 2026'da yayımlanan "Real-World Outcomes of Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia" çalışması (cilt 7, sayı 2, doi:10.3390/hemato7020016). Özete göre çok merkezli, geriye dönük bu çalışmada nisan 2019 ile ağustos 2025 arasında venetoklaksa başlayan 147 yetişkin değerlendirildi; ilaç tek başına ya da rituksimab, obinutuzumab veya ibrutinib ile verildi, hastaların yüzde 78,9'u kombinasyon aldı.

Ortanca yaş 64, ortanca önceki tedavi sayısı iki. Yazarlar ilacın genel olarak iyi tolere edildiğini, ana endişenin doz artırma dönemindeki tümör lizis sendromu olduğunu yazıyor; büyük kitleli hastalıkta sağkalım daha kötüydü. Çalışmanın ülkesini ve merkezlerini özet vermiyor; ilk yazarın adresi Ondokuz Mayıs Üniversitesi (Samsun). Türk çalışması olduğu bu adres üzerinden çıkarımımdır. Tam metni okumadım.

Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 153. günüdür ve apoptozun adlandırılmasını tarihî bir okuma olarak sunar. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Tedavi kararları için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca tek bir ikincil kaynağa, yalnızca bir özete ya da okunamayan bir metne dayanan ayrıntılar fact-check notlarında işaretlenmiştir.