أي طفرة جينية موروثة ترتبط بأي نمط فرعي من سرطان الثدي؟

تُظهر دراسة حالات وشواهد واسعة شملت أكثر من 80 ألف شخص أن جينات خطر سرطان الثدي ترتبط عمومًا بالمرض الثلاثي السلبية وعالي الدرجة (high grade)، لكنها تختلف كثيرًا بين الأنماط الفرعية لسرطان الثدي. فما معنى ذلك؟

ذكر المؤلفون أن للنتائج آثارًا محتملة في الاختبارات الجينية وتقدير المخاطر وتصنيف المتغيرات (التغيرات الجينية) وفحوص تحري السرطان للتشخيص المبكر.

قارن الباحثون، في هذه الدراسة، بيانات 42.680 امرأة مصابة بسرطان الثدي و42.387 امرأة غير مصابة به شاركن في دراسة أخرى، لتقييم الروابط بين المتغيرات الممرضة في الخط الجرثومي (الموروثة) في تسعة جينات رئيسية للاستعداد لسرطان الثدي، والخصائص المرضية لأورام الثدي غير المنتقلة.

نظرت الدراسة في خصائص تتعلق بمسار السرطان وخيارات مختلفة تتعلق بالعلاج، بما فيها النمط الفرعي للورم وشكله (بنيته) وحجمه ومرحلته وإصابة العقد اللمفية. ووُجدت فروق مهمة في توزع الأنماط الفرعية للأورام بحسب ارتباطها بجينات السرطان الموروثة.

وُجد أن الطفرات الممرضة (التغيرات الجينية التي تؤدي إلى إنتاج بروتين معيب) ترتبط بسرطان ثدي أكثر عدوانية، وخصوصًا لدى الشابات. وشوهدت هذه الطفرات لدى 27% من النساء اللواتي شُخّصن بسرطان الثدي الثلاثي السلبية (المدفوع أساسًا بطفرة BRCA1) في سن 40 أو أقل، ولدى نحو 16% ممن شُخّصن بمرض عالي الدرجة إيجابي مستقبلات الهرمونات (HR) وسلبي HER2.

مجتمعةً، ارتبطت الجينات التسعة بـ14,4% من الأورام لدى النساء بعمر 40 عامًا أو أقل، لكن النسبة كانت أقل من 4% لدى الأكبر من 60 عامًا. وبين النساء الأصغر سنًا، كانت هذه التغيرات الجينية أكثر تواترًا لدى المصابات بسرطان الثدي الثلاثي السلبية.

نُشرت هذه النتائج عبر الإنترنت في 27 يناير 2022 في JAMA Oncology، المجلة التي نشرت الدراسة.

بيولوجيا عدوانية : تسعة جينات لسرطان الثدي مرتبطة بها

كانت المشاركات نساء بأعمار 18-79 عامًا، من 38 دراسة دولية مجتمعية أو مستشفوية أُجريت بين عامي 1991 و2016.

شملت الجينات المقيمة ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D و TP53 (انظر جميع طفرات السرطان الموروثة)

كان توزع الأنماط الفرعية لسرطان الثدي التي تؤثر فيها الجينات متنوعًا جدًا. فمثلًا؛

• RAD51C, RAD51D و BARD1 ارتبطت متغيراتها الجينية أساسًا بخطر سرطان الثدي الثلاثي السلبية (بنسب أرجحية قدرها على التوالي 6.2, 6.2 و 10 أضعاف) و
• CHEK2 ارتبطت متغيراته الجينية بجميع الأنماط الفرعية ما عدا سرطان الثدي الثلاثي السلبية (بنسب أرجحية تتراوح بين 2.2 - 3.2).
• ATM بالنسبة لمتغيراته، بلغت نسبة الأرجحية للنمط الفرعي عالي الدرجة الإيجابي للهرمونات والسلبي لـHER2 مقدار 5 أضعاف.
• BRCA1 ارتبط بزيادة خطر جميع الأنماط الفرعية، لكن نسبة الأرجحية كانت الأعلى لسرطان الثدي الثلاثي السلبية: 55 ضعفًا.
• BRCA2 و PALB2 ارتبطت متغيراتهما أيضًا بالمرض الثلاثي السلبية.
• TP53 ارتبطت متغيراته بأقوى صورة بالنمطين الإيجابي للهرمونات والسلبي لـHER2، والسلبي للهرمونات والإيجابي لـHER2، وكانت الأورام التي ظهرت لدى حاملات المتغيرات الممرضة أعلى درجة. كما انخفضت نسبة الأرجحية مع التقدم في العمر.
• ارتبطت جميع الجينات باستثناء CHEK2 بالمرض عالي الدرجة بصورة أقوى.

التنبؤ بشأن التغيرات الجينية مجهولة الأهمية

أحيانًا يكشف اختبار جيني تغيرًا في جينات السرطان الموروثة لم يرتبط سابقًا بالسرطان، ويكون نادرًا في عموم السكان. وتُسمى نتيجة الاختبار هذه «متغيرًا مجهول الأهمية» أو VUS (Variant of Uncertain Significance)، لأنه لا يُعرف بوضوح ما إذا كان هذا التغير الجيني المحدد ممرضًا / ضارًا أم لا. ومع ذلك، قد يُصنف تغير جيني موصوف اليوم بأنه VUS على أنه ممرض مستقبلًا، نتيجة تراكم البيانات الجينية.

ذكر المؤلفون أن هذه النتائج وغيرها من الدراسة قد تفيد تسلسل اللوحات الجينية وإرشادات سرطان الثدي لدى عموم السكان، وأضافوا أنه يمكن استخدام خصائص الورم، مثل نمطه الفرعي، لتحديد ما إذا كانت المتغيرات مجهولة الأهمية مرضية أم لا في هذا التقييم.

ولذلك قال الباحثون: «ينبغي أن تحسن البيانات دقة خوارزميات تصنيف المتغيرات، وأن توسعها لتشمل مجموعة أكبر من الجينات».

خلاصة القول، تكشف دراسة الحالات والشواهد هذه أن المتغيرات النادرة في الجينات التي تزيد خطر سرطان الثدي تُظهر تنوعًا واضحًا بحسب النمط الفرعي للورم. وتقدم الدراسة وصفًا مفصلًا لمخاطر سرطان الثدي الخاصة بكل نمط فرعي؛ وقد يحسن ذلك نماذج تقدير المخاطر واستراتيجيات الوقاية من سرطان الثدي.

يمكن تقديم تحرٍّ معزز للنساء اللواتي يُكتشف حملهن متغيرات في هذه الجينات، بما فيه MR (التصوير بالرنين المغناطيسي)، والجراحة المخفضة للمخاطر، والوقاية الكيميائية، والاستشارة الوراثية.

هذه الدراسات حول جينات السرطان الموروثة قيمة جدًا، لأنها تحسن فهمنا لبيولوجيا سرطان الثدي، وتساعد جهود تصنيف المتغيرات الجينية مجهولة الأهمية من حيث كونها ممرضة أم لا.