کدام جهش ژنی ارثی با کدام زیرگروه سرطان پستان مرتبط است؟

یک مطالعه گسترده مورد–شاهدی با بیش از 80 هزار نفر نشان می‌دهد که ژن‌های خطر سرطان پستان معمولاً با بیماری سه‌گانه منفی و درجه بالا (high grade) مرتبط‌اند، اما در زیرگونه‌های سرطان پستان تفاوت‌های قابل‌توجهی دارند. این موضوع چه معنایی دارد؟

نویسندگان اظهار داشتند که این یافته‌ها می‌توانند بر آزمایش ژنتیک، پیش‌بینی خطر، طبقه‌بندی واریانت‌ها (تغییرات ژنتیکی) و غربالگری سرطان برای تشخیص زودهنگام تأثیر بگذارند.

در این مطالعه، پژوهشگران داده‌های 42.680 زن مبتلا به سرطان پستان را با داده‌های 42.387 زن بدون سرطان پستان که در مطالعه دیگری حضور داشتند مقایسه کردند تا ارتباط واریانت‌های بیماری‌زای رده زایا (ارثی) در نُه ژن اصلی استعداد ابتلا به سرطان پستان را با ویژگی‌های پاتولوژیک تومورهای پستان غیرمتاستاتیک ارزیابی کنند.

در این مطالعه، ویژگی‌های مربوط به سیر سرطان و گزینه‌های گوناگون مرتبط با درمان، از جمله زیرگونه تومور، مورفولوژی (ساختار)، اندازه، مرحله و درگیری غدد لنفاوی بررسی شد و تفاوت‌های مهمی در توزیع زیرگونه‌های تومور مرتبط با ژن‌های سرطان ارثی به دست آمد.

جهش‌های بیماری‌زا (تغییرات ژنتیکی که باعث تولید پروتئین معیوب می‌شوند)، به‌ویژه در زنان جوان، با سرطان پستان تهاجمی‌تر مرتبط بودند. این جهش‌ها در زنانی که در سن 40 سالگی یا کمتر به سرطان پستان سه‌گانه منفی (عمدتاً ناشی از جهش BRCA1) مبتلا تشخیص داده شده بودند، در %27 موارد و در مبتلایان به بیماری درجه بالای گیرنده هورمونی (HR) مثبت و HER2 منفی، در حدود %16 موارد مشاهده شدند.

در مجموع، در زنان 40 ساله و جوان‌تر، این نُه ژن با %14,4 تومورها ارتباط داشتند، اما در زنان بالای 60 سال این میزان کمتر از %4 بود و در میان زنان جوان‌تر، فراوانی این تغییرات ژنتیکی در مبتلایان به سرطان پستان سه‌گانه منفی بیشتر بود.

این یافته‌ها در 27 ژانویه 2022 به‌صورت آنلاین در JAMA Oncology منتشر شد.

نُه ژن سرطان پستان مرتبط با زیست‌شناسی تهاجمی

شرکت‌کنندگان مطالعه از پژوهش‌هایی بودند که بین سال‌های 1991 و 2016 انجام شده بود: 38 پژوهش بین‌المللی مبتنی بر جمعیت یا بیمارستان که زنان 18-79 ساله در آن‌ها حضور داشتند.

ژن‌های ارزیابی‌شده عبارت بودند از ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D و TP53 (نگاه کنید به همه جهش‌های سرطان ارثی)

توزیع زیرگونه‌های سرطان پستان تحت تأثیر این ژن‌ها بسیار متنوع بود. برای مثال:

• RAD51C, RAD51D و BARD1 عمدتاً واریانت‌هایی داشتند که با خطر سرطان پستان سه‌گانه منفی مرتبط بودند (نسبت‌های شانس به‌ترتیب 6.2, 6.2 و 10 برابر) و
• CHEK2 واریانت‌هایی داشت که با همه زیرگونه‌ها به‌جز سرطان پستان سه‌گانه منفی مرتبط بودند (با نسبت‌های شانس از 2.2 - 3.2 در این بازه).
• ATM واریانت‌هایی داشت که برای زیرگونه گیرنده هورمونی مثبت، HER2 منفی و درجه بالا، نسبت شانس 5 برابر بود.
• BRCA1 با افزایش خطر همه زیرگونه‌ها مرتبط بود، اما نسبت شانس برای سرطان پستان سه‌گانه منفی بیشترین مقدار را داشت: 55 برابر.
• BRCA2 و PALB2 نیز واریانت‌هایی مرتبط با بیماری سه‌گانه منفی داشتند.
• TP53 واریانت‌هایی داشت که بیشترین ارتباط را با زیرگونه‌های گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی، و گیرنده هورمونی منفی و HER2 مثبت نشان می‌دادند و تومورهای ایجادشده در حاملان واریانت‌های بیماری‌زا درجه بالاتری داشتند. همچنین با افزایش سن، نسبت شانس کاهش می‌یافت.
• همه ژن‌ها به‌جز CHEK2، ارتباط قوی‌تری با بیماری درجه بالا داشتند.

پیش‌بینی درباره تغییرات ژنتیکی با اهمیت نامشخص

گاهی آزمایش ژنتیک، تغییری را در ژن‌های سرطان ارثی پیدا می‌کند که پیش‌تر با سرطان مرتبط شناخته نشده و در جمعیت عمومی نادر است. چنین نتیجه‌ای را «واریانت با اهمیت نامشخص» یا VUS (Variant of Uncertain Significance) می‌نامند، زیرا به‌روشنی معلوم نیست که این تغییر ژنتیکی خاص بیماری‌زا / زیان‌آور است یا خیر. بااین‌حال، تغییری ژنتیکی که امروز VUS نامیده می‌شود، ممکن است در آینده با انباشته شدن داده‌های ژنتیکی بیماری‌زا شناخته شود.

نویسندگان با بیان اینکه این یافته و دیگر یافته‌های مطالعه می‌توانند برای توالی‌یابی پنل ژنی و راهنماهای سرطان پستان در جمعیت عمومی اطلاعات فراهم کنند، افزودند که ویژگی‌های تومور، مانند زیرگونه، نیز می‌توانند برای تعیین بیماری‌زا بودن یا نبودن واریانت‌های با اهمیت نامشخص به کار روند.

ازاین‌رو پژوهشگران گفتند: «این داده‌ها باید دقت الگوریتم‌های طبقه‌بندی واریانت‌ها را بهبود دهند و دامنه آن‌ها را به مجموعه بزرگ‌تری از ژن‌ها گسترش دهند».

در نتیجه، این مطالعه مورد–شاهدی نشان می‌دهد که واریانت‌های نادر ژن‌های افزایش‌دهنده خطر سرطان پستان، بسته به زیرگونه تومور، تنوع چشمگیری دارند. این مطالعه توصیفی دقیق از خطرهای سرطان پستان مختص هر زیرگونه ارائه می‌کند که بالقوه می‌توانند مدل‌های پیش‌بینی خطر و راهبردهای پیشگیری از سرطان پستان را بهبود دهند.

به زنانی که حامل واریانت‌هایی در این ژن‌ها شناخته می‌شوند، می‌توان غربالگری پیشرفته شامل MRI (ام‌آر‌آی)، جراحی کاهش‌دهنده خطر، پیشگیری دارویی و مشاوره ژنتیک را پیشنهاد کرد.

این‌گونه پژوهش‌ها درباره ژن‌های سرطان ارثی بسیار ارزشمندند، زیرا درک ما از زیست‌شناسی سرطان پستان را بهبود می‌دهند و به تلاش‌ها برای طبقه‌بندی و تعیین بیماری‌زا بودن یا نبودن واریانت‌های ژنتیکی با اهمیت نامشخص نیز کمک می‌کنند.