Welche erbliche Genmutation hängt mit welchem Brustkrebs-Subtyp zusammen?

Eine umfangreiche Fall-Kontroll-Studie mit mehr als 80 Tausend Personen zeigt, dass Brustkrebs-Risikogene im Allgemeinen mit triple-negativer und hochgradiger (High-Grade-)Erkrankung zusammenhängen, sich jedoch zwischen den Brustkrebs-Subtypen deutlich unterscheiden. Was bedeutet das?

Die Autoren erklärten, dass die Ergebnisse mögliche Auswirkungen auf Gentests, Risikoeinschätzung, die Klassifizierung von Varianten (genetischen Veränderungen) und das Krebsscreening zur Früherkennung haben.

Im Rahmen dieser Studie verglichen die Forscher Daten von 42.680 Frauen mit Brustkrebs mit denen von 42.387 Frauen ohne Brustkrebs aus einer anderen Studie, um die Zusammenhänge zwischen pathogenen Keimbahnvarianten (erblichen Varianten) in neun wichtigen Brustkrebs-Prädispositionsgenen und den pathologischen Eigenschaften nicht metastasierter Brusttumoren zu bewerten.

Die Studie untersuchte Merkmale des Krankheitsverlaufs und verschiedene behandlungsrelevante Optionen, darunter Tumorsubtyp, Morphologie (Struktur), Größe, Stadium und Lymphknotenbefall. Es zeigten sich erhebliche Unterschiede in der Verteilung der Tumorsubtypen im Zusammenhang mit erblichen Krebsgenen.

Pathogene Mutationen (genetische Veränderungen, die zur Produktion fehlerhafter Proteine führen) waren insbesondere bei jungen Frauen mit aggressiverem Brustkrebs verbunden. Diese Mutationen fanden sich bei 27% der Frauen, bei denen im Alter von 40 Jahren oder jünger ein triple-negativer Brustkrebs diagnostiziert wurde (hauptsächlich durch eine BRCA1-Mutation ausgelöst), und bei etwa 16% der Frauen mit hormonrezeptor-(HR)-positiver, HER2-negativer hochgradiger Erkrankung.

Zusammen waren die neun Gene bei Frauen im Alter von 40 Jahren und jünger mit 14,4% der Tumoren verbunden, bei Frauen über 60 Jahren jedoch mit weniger als 4%. Unter jüngeren Frauen waren diese genetischen Veränderungen bei triple-negativem Brustkrebs häufiger.

Diese Ergebnisse wurden am 27. Januar 2022 online in JAMA Oncology veröffentlicht.

Neun mit aggressiver Biologie verbundene Brustkrebsgene

Die Studienteilnehmerinnen waren Frauen im Alter von 18-79 Jahren aus 38 internationalen bevölkerungs- oder krankenhausbasierten Untersuchungen, die zwischen 1991 und 2016 durchgeführt wurden.

Zu den untersuchten Genen gehörten ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D und TP53 (siehe Alle erblichen Krebsmutationen)

Die Verteilung der Brustkrebs-Subtypen, die von den Genen beeinflusst wurden, war sehr gemischt. Zum Beispiel:

• RAD51C, RAD51D und BARD1-Genvarianten waren hauptsächlich mit dem Risiko für triple-negativen Brustkrebs verbunden (Odds Ratios von jeweils 6,2, 6,2 und dem 10-Fachen) und
• CHEK2-Genvarianten waren mit allen Subtypen außer triple-negativem Brustkrebs verbunden (mit Odds Ratios zwischen 2,2 - 3,2).
• ATM-Varianten hatten für den hormonpositiven, HER2-negativen hochgradigen Subtyp eine 5-fache Odds Ratio.
• BRCA1 war mit einem erhöhten Risiko für alle Subtypen verbunden, die Odds Ratio war jedoch für triple-negativen Brustkrebs am höchsten: das 55-Fache.
• BRCA2 und PALB2-Varianten waren ebenfalls mit triple-negativer Erkrankung verbunden.
• TP53-Varianten waren am stärksten mit hormonpositiven HER2-negativen und hormonnegativen HER2-positiven Subtypen verbunden, und bei Trägerinnen pathogener Varianten auftretende Tumoren waren höhergradig. Außerdem nahm die Odds Ratio mit zunehmendem Alter ab.
• Alle Gene außer CHEK2 waren stärker mit hochgradiger Erkrankung verbunden.,

Einschätzungen zu genetischen Veränderungen unklarer Signifikanz

Manchmal findet ein Gentest in erblichen Krebsgenen eine Veränderung, die zuvor nicht mit Krebs verbunden wurde und in der Allgemeinbevölkerung selten ist. Ein solches Testergebnis wird als "Variante unklarer Signifikanz" oder VUS (Variant of Uncertain Significance) bezeichnet, weil nicht eindeutig bekannt ist, ob diese spezifische genetische Veränderung pathogen beziehungsweise schädlich ist. Eine genetische Veränderung, die heute als VUS definiert wird, kann jedoch durch die Ansammlung genetischer Daten in Zukunft als pathogen eingestuft werden.

Die Autoren erklärten, dass diese und andere Studienergebnisse Informationen für die Genpanel-Sequenzierung in der Allgemeinbevölkerung und für Brustkrebsleitlinien liefern könnten. Sie ergänzten, dass auch Tumormerkmale wie der Subtyp zur Feststellung, ob Varianten unklarer Signifikanz pathologisch sind, genutzt werden könnten.

Die Forscher erklärten daher: "Die Daten sollten die Präzision der Algorithmen zur Variantenklassifizierung verbessern und sie auf eine größere Gruppe von Genen erweitern".

Zusammenfassend zeigt diese Fall-Kontroll-Studie, dass seltene Varianten in Genen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, je nach Tumorsubtyp eine ausgeprägte Vielfalt aufweisen. Die Studie liefert eine detaillierte Beschreibung subtypspezifischer Brustkrebsrisiken; diese könnten möglicherweise Risikoprognosemodelle und Strategien zur Brustkrebsprävention verbessern.

Frauen, bei denen Varianten in diesen Genen nachgewiesen werden, können erweiterte Früherkennungsmaßnahmen angeboten werden, darunter MRT, risikoreduzierende Operationen, Chemoprävention und genetische Beratung.

Solche Studien zu erblichen Krebsgenen sind sehr wertvoll, weil sie unser Verständnis der Brustkrebsbiologie verbessern und Bemühungen unterstützen, genetische Varianten unklarer Signifikanz als pathogen oder nicht pathogen einzustufen.