რომელი მემკვიდრეობითი გენის მუტაცია ძუძუს კიბოს რომელ ქვეტიპს უკავშირდება?

80 ათასზე მეტი პირის მომცველი მასშტაბური შემთხვევა-კონტროლის კვლევა აჩვენებს, რომ ძუძუს კიბოს რისკის გენები ჩვეულებრივ სამმაგად უარყოფით და მაღალი ხარისხის (high grade) დაავადებას უკავშირდება, თუმცა ძუძუს კიბოს ქვეტიპებს შორის მნიშვნელოვანი განსხვავებებია. რას ნიშნავს ეს?

ავტორებმა აღნიშნეს, რომ აღმოჩენებს შესაძლო მნიშვნელობა აქვს გენეტიკური ტესტირების, რისკის შეფასების, ვარიანტების (გენეტიკური ცვლილებების) კლასიფიკაციისა და ადრეული დიაგნოსტიკისთვის კიბოს სკრინინგის თვალსაზრისით.

ძუძუს კიბოსადმი მიდრეკილების ცხრა მთავარ გენში პათოგენურ ჩანასახოვან (მემკვიდრეობით) ვარიანტებსა და არამეტასტაზური ძუძუს სიმსივნეების პათოლოგიურ მახასიათებლებს შორის კავშირების შესაფასებლად მკვლევრებმა შეადარეს ძუძუს კიბოს მქონე 42680 ქალის მონაცემები სხვა კვლევაში ჩართული ძუძუს კიბოს არმქონე 42387 ქალის მონაცემებს.

კვლევაში განიხილეს კიბოს მიმდინარეობასთან დაკავშირებული მახასიათებლები და მკურნალობის განსხვავებული ვარიანტები, მათ შორის სიმსივნის ქვეტიპი, მორფოლოგია (სტრუქტურა), ზომა, სტადია და ლიმფური კვანძების ჩართვა. მემკვიდრეობითი კიბოს გენებთან დაკავშირებული სიმსივნეების ქვეტიპების განაწილებაში მნიშვნელოვანი განსხვავებები გამოვლინდა.

პათოგენური მუტაციები (არასწორი ცილის წარმოქმნის გამომწვევი გენეტიკური ცვლილებები) უფრო აგრესიულ ძუძუს კიბოს უკავშირდებოდა, განსაკუთრებით ახალგაზრდა ქალებში. ეს მუტაციები გამოვლინდა იმ ქალების 27%-ში, რომლებსაც 40 წლის ან უფრო ახალგაზრდა ასაკში სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს დიაგნოზი დაუსვეს (უმეტესად BRCA1 მუტაციით გამოწვეული), და ჰორმონული რეცეპტორის (HR) დადებითი, HER2-უარყოფითი მაღალი ხარისხის დაავადების მქონეთა დაახლოებით 16%-ში.

ერთად აღებული ცხრა გენი 40 წლისა და უმცროსი ქალების სიმსივნეების 14,4%-ს უკავშირდებოდა, ხოლო 60 წელზე უფროს ქალებში ეს მაჩვენებელი 4%-ზე ნაკლები იყო. ახალგაზრდა ქალებში ამ გენეტიკური ცვლილებების სიხშირე უფრო მაღალი იყო სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს მქონეებში.

ეს შედეგები ონლაინ 2022 წლის 27 იანვარს JAMA Oncology-ში გამოქვეყნდა.

აგრესიულ ბიოლოგიასთან დაკავშირებული ძუძუს კიბოს ცხრა გენი

მონაწილეები იყვნენ 18-79 წლის ქალები 1991-დან 2016 წლამდე ჩატარებული 38 საერთაშორისო პოპულაციური ან საავადმყოფოზე დაფუძნებული კვლევიდან.

შეფასებულ გენებს შორის იყო ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D და TP53 (იხილეთ მემკვიდრეობითი კიბოს ყველა მუტაცია)

გენების მიხედვით ძუძუს კიბოს ქვეტიპების განაწილება საკმაოდ არაერთგვაროვანი იყო. მაგალითად:

• RAD51C, RAD51D და BARD1 გენების ვარიანტები უმეტესად სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს რისკს უკავშირდებოდა (შანსების თანაფარდობები, შესაბამისად, 6,2, 6,2 და 10-ჯერ) და
• CHEK2 გენის ვარიანტები სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს გარდა ყველა ქვეტიპს უკავშირდებოდა (შანსების თანაფარდობებით 2,2 - 3,2 დიაპაზონში).
• ATM ვარიანტებისთვის ჰორმონდადებითი, HER2-უარყოფითი მაღალი ხარისხის ქვეტიპის შანსების თანაფარდობა 5-ჯერ მეტი იყო.
• BRCA1, ყველა ქვეტიპის გაზრდილ რისკს უკავშირდებოდა, თუმცა შანსების თანაფარდობა ყველაზე მაღალი სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოსთვის იყო: 55-ჯერ.
• BRCA2 და PALB2 ვარიანტებიც სამმაგად უარყოფით დაავადებას უკავშირდებოდა.
• TP53 ვარიანტები ყველაზე მჭიდროდ ჰორმონდადებით HER2-უარყოფით და ჰორმონუარყოფით HER2-დადებით ქვეტიპებს უკავშირდებოდა; პათოგენური ვარიანტების მატარებლებში განვითარებული სიმსივნეები უფრო მაღალი ხარისხის იყო. ამასთან, ასაკის მატებასთან ერთად შანსების თანაფარდობა მცირდებოდა.
• CHEK2-ის გარდა ყველა გენი უფრო მჭიდროდ უკავშირდებოდა მაღალი ხარისხის დაავადებას.

გაურკვეველი მნიშვნელობის გენეტიკური ცვლილებების შეფასება

ზოგჯერ გენეტიკური ტესტი მემკვიდრეობითი კიბოს გენებში პოულობს ცვლილებას, რომელიც მანამდე კიბოსთან დაკავშირებული არ ყოფილა და ზოგად პოპულაციაში იშვიათია. ასეთი ტესტის შედეგს ეწოდება „გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტი“ ან VUS (Variant of Uncertain Significance), რადგან ზუსტად არ არის ცნობილი, პათოგენურია / საზიანოა თუ არა ეს კონკრეტული გენეტიკური ცვლილება. თუმცა დღეს VUS-ად მიჩნეული გენეტიკური ცვლილება გენეტიკური მონაცემების დაგროვების შედეგად მომავალში შეიძლება პათოგენურად განისაზღვროს.

ავტორებმა აღნიშნეს, რომ კვლევის ეს და სხვა შედეგები შეიძლება ზოგად პოპულაციაში გენების პანელის სეკვენირებასა და ძუძუს კიბოს სახელმძღვანელოებს დაეხმაროს, და დაამატეს, რომ სიმსივნის მახასიათებლები, მაგალითად ქვეტიპი, შეიძლება გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტების პათოლოგიურობის დასადგენადაც გამოიყენებოდეს.

ამიტომ მკვლევრებმა თქვეს: „მონაცემებმა უნდა გააუმჯობესოს ვარიანტების კლასიფიკაციის ალგორითმების სიზუსტე და ისინი გენების უფრო ფართო ნაკრებზე გაავრცელოს“.

შედეგად ეს შემთხვევა-კონტროლის კვლევა აჩვენებს, რომ ძუძუს კიბოს რისკის გამზრდელ გენებში იშვიათი ვარიანტები სიმსივნის ქვეტიპის მიხედვით აშკარა არაერთგვაროვნებას ამჟღავნებს. კვლევა ქვეტიპისთვის სპეციფიკური ძუძუს კიბოს რისკების დეტალურ აღწერას იძლევა; ამან შესაძლოა რისკის შეფასების მოდელები და ძუძუს კიბოს პრევენციის სტრატეგიები გააუმჯობესოს.

ქალებს, რომლებშიც ამ გენების ვარიანტები გამოვლინდება, შეიძლება შესთავაზონ გაფართოებული სკრინინგი, მათ შორის MR (მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფია), რისკის შემამცირებელი ოპერაცია, ქიმიოპრევენცია და გენეტიკური კონსულტაცია.

მემკვიდრეობითი კიბოს გენების ასეთი კვლევები ღირებულია, რადგან ძუძუს კიბოს ბიოლოგიის გაგებას აუმჯობესებს და გაურკვეველი მნიშვნელობის გენეტიკური ვარიანტების პათოგენურობის კლასიფიცირების მცდელობებს ეხმარება.