Какие наследственные мутации связаны с подтипами рака молочной железы?

Обширное исследование типа случай–контроль с участием более 80 тысяч человек показывает, что гены риска рака молочной железы часто связаны с тройным негативным заболеванием и высокой степенью злокачественности (high grade), но значительно различаются по подтипам рака молочной железы. Что это означает?

Авторы отметили, что эти результаты могут иметь значение для генетического тестирования, оценки риска, классификации вариантов — генетических изменений — и скрининга рака для раннего выявления.

В рамках исследования учёные сопоставили данные 42680 женщин с раком молочной железы и 42387 женщин без этого заболевания, включённых в другое исследование, чтобы оценить связи между патогенными герминальными, то есть наследственными, вариантами девяти основных генов предрасположенности к раку молочной железы и патологическими характеристиками неметастатических опухолей молочной железы.

В исследовании изучали прогностические характеристики и различные связанные с лечением параметры, включая подтип опухоли, морфологию (строение), размер, стадию и поражение лимфатических узлов. Были обнаружены значительные различия в распределении подтипов опухоли в связи с наследственными генами рака.

Патогенные мутации — генетические изменения, вызывающие выработку дефектного белка, — были связаны с более агрессивным раком молочной железы, особенно у молодых женщин. Эти мутации обнаружили у 27% женщин, которым в возрасте 40 лет или моложе диагностировали тройной негативный рак молочной железы, главным образом обусловленный мутацией BRCA1, и примерно у 16% женщин с гормон-рецептор-положительным (HR-положительным), HER2-отрицательным заболеванием высокой степени злокачественности.

В совокупности девять генов были связаны с 14,4% опухолей у женщин в возрасте 40 лет и моложе, но менее чем с 4% у женщин старше 60 лет. Среди молодых женщин эти генетические изменения чаще встречались при тройном негативном раке молочной железы.

27 января 2022 года эти результаты опубликовал онлайн журнал JAMA Oncology.

Девять генов рака молочной железы, связанных с агрессивной биологией

Участницами исследования были женщины в возрасте 18-79 лет из 38 международных популяционных или госпитальных исследований, проведённых с 1991 по 2016 год.

В число изученных генов вошли ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D и TP53 (см. Все наследственные мутации, связанные с раком)

Распределение подтипов рака молочной железы, на которые влияют эти гены, было весьма неоднородным. Например:

• RAD51C, RAD51D и BARD1 — варианты этих генов были в основном связаны с риском тройного негативного рака молочной железы; отношения шансов составляли соответственно 6.2, 6.2 и 10 раз, а
• CHEK2 — варианты этого гена были связаны со всеми подтипами, кроме тройного негативного рака молочной железы; 2.2 - 3.2 — диапазон отношений шансов.
• ATM — для вариантов этого гена отношение шансов гормон-положительного, HER2-отрицательного подтипа высокой степени злокачественности составляло 5 раз.
• BRCA1 был связан с повышенным риском всех подтипов, но самое высокое отношение шансов наблюдалось для тройного негативного рака молочной железы: 55 раз.
• BRCA2 и PALB2 — варианты этих генов также были связаны с тройным негативным заболеванием.
• TP53 — варианты этого гена были наиболее тесно связаны с гормон-положительными HER2-отрицательными и гормон-отрицательными HER2-положительными подтипами. Опухоли у носительниц патогенных вариантов имели более высокую степень злокачественности. Кроме того, с увеличением возраста отношение шансов снижалось.
• Все гены, кроме CHEK2, были более тесно связаны с заболеванием высокой степени злокачественности.

Оценка генетических изменений неопределённого значения

Иногда генетический тест обнаруживает изменение в наследственных генах рака, которое ранее не связывали с раком и которое редко встречается в общей популяции. Такой результат называют «вариантом неопределённого значения» или VUS (Variant of Uncertain Significance), поскольку пока неясно, является ли это конкретное генетическое изменение патогенным / вредным. Однако изменение, которое сегодня обозначают как VUS, в будущем по мере накопления генетических данных может быть признано патогенным.

Авторы отметили, что эти и другие результаты исследования могут дать информацию о секвенировании генных панелей в общей популяции и руководствах по раку молочной железы. Они добавили, что характеристики опухоли, например её подтип, также могут использоваться для определения того, являются ли варианты неопределённого значения патологическими.

Поэтому исследователи заявили: «данные должны повысить точность алгоритмов классификации вариантов и расширить их применение на более широкий набор генов».

Таким образом, это исследование типа случай–контроль показывает, что редкие варианты генов, повышающих риск рака молочной железы, значительно различаются в зависимости от подтипа опухоли. Работа даёт подробное описание рисков рака молочной железы для отдельных подтипов, которое потенциально может улучшить модели оценки риска и стратегии профилактики этого заболевания.

Женщинам, у которых обнаружены варианты этих генов, могут предложить расширенный скрининг, включая МРТ, операции для снижения риска, химиопрофилактику и генетическое консультирование.

Подобные исследования наследственных генов рака очень ценны, поскольку улучшают понимание биологии рака молочной железы и помогают классифицировать генетические варианты неопределённого значения как патогенные или непатогенные.