Ce mutație genetică ereditară este asociată cu fiecare subtip de cancer mamar?

Un amplu studiu de tip caz-control, care a inclus peste 80 de mii de persoane, arată că genele de risc pentru cancerul mamar sunt, în general, asociate cu boala triplu negativă și de grad înalt (high grade), dar diferă semnificativ între subtipurile de cancer mamar. Ce înseamnă acest lucru?

Autorii au precizat că rezultatele au potențiale implicații pentru testarea genetică, estimarea riscului, clasificarea variantelor (modificărilor genetice) și screeningul oncologic pentru diagnosticul timpuriu.

În cadrul acestui studiu, cercetătorii au comparat datele a 42680 de femei cu cancer mamar și a 42387 de femei fără cancer mamar, incluse într-un alt studiu, pentru a evalua legăturile dintre variantele germinale (ereditare) patogene din nouă gene principale de susceptibilitate la cancer mamar și caracteristicile patologice ale tumorilor mamare nemetastatice.

Studiul a analizat caracteristicile legate de evoluția cancerului și diferitele opțiuni relevante pentru tratament, inclusiv subtipul tumoral, morfologia (structura), dimensiunea, stadiul și afectarea ganglionilor limfatici. S-au constatat diferențe importante în distribuția subtipurilor tumorale asociate genelor cancerelor ereditare.

Mutațiile patogene (modificările genetice care determină producerea unor proteine defectuoase) au fost asociate cu un cancer mamar mai agresiv, în special la femeile tinere. Aceste mutații au fost observate la 27% dintre femeile diagnosticate la vârsta de 40 de ani sau mai puțin cu cancer mamar triplu negativ (determinat în principal de mutația BRCA1) și la aproximativ 16% dintre cele diagnosticate cu boală de grad înalt, pozitivă pentru receptorii hormonali (HR) și HER2-negativă.

În ansamblu, cele nouă gene au fost asociate cu 14,4% dintre tumorile femeilor de 40 de ani sau mai tinere, dar cu mai puțin de 4% la femeile de peste 60 de ani; la femeile mai tinere, frecvența acestor modificări genetice a fost mai mare în cazul cancerului mamar triplu negativ.

Aceste rezultate au fost publicate online la 27 ianuarie 2022 în JAMA Oncology.

Biologia agresivă și cele nouă gene ale cancerului mamar asociate cu aceasta

Participantele la studiu erau femei cu vârste între 18-79 de ani, din 38 de cercetări internaționale bazate pe populație sau pe spitale, desfășurate între 1991 și 2016.

Printre genele evaluate s-au numărat ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D și TP53 (vedeți Toate mutațiile ereditare ale cancerului)

Distribuția subtipurilor de cancer mamar influențate de gene a fost destul de variată. De exemplu:

• RAD51C, RAD51D și BARD1: variantele acestor gene au fost asociate în principal cu riscul de cancer mamar triplu negativ (rapoartele șanselor fiind, respectiv, 6,2, 6,2 și de 10 ori) și
• CHEK2: variantele acestei gene au fost asociate cu toate subtipurile, cu excepția cancerului mamar triplu negativ (cu rapoarte ale șanselor cuprinse între 2,2 - 3,2).
• ATM: pentru variantele acestei gene, raportul șanselor pentru subtipul de grad înalt, hormon-pozitiv și HER2-negativ a fost de 5 ori.
• BRCA1 a fost asociată cu un risc crescut pentru toate subtipurile, dar raportul șanselor a fost cel mai mare pentru cancerul mamar triplu negativ: de 55 ori.
• BRCA2 și PALB2: variantele acestor gene au fost asociate, de asemenea, cu boala triplu negativă.
• TP53: variantele acestei gene au fost cel mai puternic asociate cu subtipurile hormon-pozitiv/HER2-negativ și hormon-negativ/HER2-pozitiv, iar tumorile apărute la purtătoarele variantelor patogene erau de grad mai înalt. În plus, raportul șanselor scădea odată cu înaintarea în vârstă.
• Toate genele, cu excepția CHEK2, au fost mai puternic asociate cu boala de grad înalt.

Estimări privind modificările genetice cu semnificație incertă

Uneori, un test genetic identifică în genele cancerelor ereditare o modificare care nu a fost asociată anterior cu cancerul și este rară în populația generală. Un astfel de rezultat se numește "variantă cu semnificație incertă" sau VUS (Variant of Uncertain Significance), deoarece nu se știe clar dacă această modificare genetică specifică este patogenă / dăunătoare. Totuși, o modificare genetică descrisă astăzi ca VUS poate fi clasificată drept patogenă în viitor, pe măsură ce se acumulează date genetice.

Autorii au precizat că aceste rezultate și celelalte rezultate ale studiului pot oferi informații pentru secvențierea panelurilor de gene în populația generală și pentru ghidurile privind cancerul mamar și au adăugat că elemente tumorale precum subtipul pot fi utilizate și pentru a stabili dacă variantele cu semnificație incertă sunt patologice.

Prin urmare, cercetătorii au spus: "datele ar trebui să îmbunătățească precizia algoritmilor de clasificare a variantelor și să îi extindă la un set mai mare de gene".

În concluzie acest studiu de tip caz-control arată că variantele rare ale genelor care cresc riscul de cancer mamar prezintă o diversitate pronunțată în funcție de subtipul tumoral. Studiul oferă o descriere detaliată a riscurilor de cancer mamar specifice subtipurilor; acestea ar putea îmbunătăți modelele de estimare a riscului și strategiile de prevenire a cancerului mamar.

Femeilor la care se constată că sunt purtătoare ale unor variante în aceste gene li se poate oferi screening avansat, inclusiv MR (rezonanță magnetică), intervenție chirurgicală de reducere a riscului, chimioprevenție și consiliere genetică.

Astfel de studii privind genele cancerelor ereditare sunt foarte valoroase, deoarece îmbunătățesc înțelegerea biologiei cancerului mamar și susțin eforturile de clasificare a variantelor genetice cu semnificație incertă drept patogene sau nepatogene.