بقاء أطول بالعلاج الرباعي في سرطان الرئة ذي طفرات EGFR أو ALK

EGFR (مستقبل عامل نمو البشرة) و ALK (كيناز اللمفوما الكشمية)، طفراتهما تغيرات جينية شائعة في سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا (KHDAK). وقد يؤثر وجودها بعمق في النهج العلاجي. فنحن نبدأ الآن علاج سرطانات الرئة المتقدمة ذات هذه الطفرات بأدوية ذكية موجهة. وتبرز مثبطات تيروزين الكيناز (TKİ) المستهدفة خصيصًا خيارًا للخط الأول لدى المرضى الإيجابيين لطفرة EGFR. وبالمثل، تكون الأدوية الفموية المسماة مثبطات ALK الخيار الأول لدى ذوي طفرات ALK. لكن بعض المرضى قد يطورون مقاومة مع الوقت. وبعد ظهورها، يُحدد النهج العلاجي بحسب الخصائص الوراثية والسريرية للمريض ومرحلة المرض والطفرات المحتملة الأخرى. وتُبحث باستمرار استراتيجيات علاجية وتوليفات دوائية جديدة لتجاوز آليات المقاومة وتحقيق نتائج أفضل للمرضى.

تشير البيانات الواعدة من دراسة ATTLAS من المرحلة III، المقدمة في مؤتمر ESMO 2023 (مدريد، 20-24 أكتوبر)، إلى نهج علاجي جديد محتمل للمرضى الذين يتقدم سرطانهم رغم TKİ.

لدى مرضى KHDAK الذين تطورت لديهم مقاومة لـ TKI، أتيزوليزوماب, بيفاسيزوماب و سيسبلاتين-بيميتريكسيد (ABCP)، باستخدامها حققت دراسة ATTLAS، وهي أول تجربة عشوائية من المرحلة III، هدفها الرئيسي. ولدى متلقي ABCP، مقارنة بالكيميائي وحده، كان أطول بصورة ذات دلالة وسيط البقاء دون تقدم المرض (PFS) إذ بلغ 8.5 أشهر مقابل 5.6 أشهر (نسبة الخطر [HR] 0.62؛ فاصل الثقة %95، 0.45-0.86؛ p=0.004).

تبرز دراسة ATTLAS امتدادًا للبحث عن علاجات جديدة لمن يتقدم سرطانهم أثناء TKİ. وهي تؤكد البيانات الأولية لتحليلات المجموعات الفرعية في IMpower150. وأظهرت دراسة IMpower150 أثرًا إيجابيًا في معدلات البقاء لدى ذوي طفرة EGFR والمعالجين سابقًا بـ TKİ عند الجمع بين مثبط PD-L1 ومثبط VEGF.

في ATTLAS، واتساقًا مع فائدة PFS، كانت معدلات الاستجابة الموضوعية مع ABCP أعلى من الكيميائي (%69,5 مقابل %41,9 على التوالي؛ p<0.001). ولم تُبلغ إشارات سلامة إضافية. وسجلت التجربة مرضى ذوي طفرات EGFR أو انتقالات ALK تقدم مرضهم أثناء TKİ السابق، وعددهم 228 مريضًا.

ظهر أن تأثير PFS، أي البقاء دون مرض، مرتبط بتعبير PD-L1. ولدى من بلغ تعبير PD-L1 لديهم %1 أو أكثر و%10 أو أكثر و%50 أو أكثر، كانت قيم HR على التوالي 0,47 و0,41 و0,24. وهذه نتيجة لافتة لأننا شهدنا في أبحاث سابقة عدم ارتباط تعبير PD-L1 مباشرة بالاستجابة لمثبطات نقاط التفتيش لدى أصحاب الطفرات المحركة. لكن يلزم تأكيد هذه البيانات في دراسات مستقبلية لفهم الملاحظة بصورة كاملة.

أصبحت TKİ معيار العلاج لمرضى سرطان الرئة ذوي الطفرات المحركة. لكن كثيرين يطورون مقاومة مع الوقت. وATTLAS أول بحث مستقبلي يكشف أن هذا النظام الدوائي الرباعي قد يقدم بعض المزايا مقارنة بالكيميائي.

تستمر دراسات مهمة عديدة لدى ذوي الطفرات المحركة ومقاومة TKİ، منها مثبطات EGFR من الجيل الرابع، ومقترنات الأجسام المضادة بالأدوية الموجهة إلى HER3 وTROP2، واستراتيجيات التوليف مع مثبطات c-MET. وتتراوح معدلات الاستجابة المعتادة لعلاجات KHDAK بين %30-%50، ولذلك سيكون من التحديات الرئيسية تطوير مؤشرات حيوية تتيح توجيه العلاجات بدقة إلى المرضى الأرجح استجابة. كما يجب مراعاة توقيت الانتقال بين TKİ وتوليفات العلاج المناعي لاحتمال حدوث أحداث ضارة. ولذلك يلزم تقييم دقيق للتوقيت المناسب لإيقاف TKİ من أجل تحسين فائدة العلاج للمرضى.