Supraviețuire mai lungă cu tratament cvadruplu în cancerul pulmonar cu mutații EGFR sau ALK

EGFR (receptorul factorului de creștere epidermică) și ALK (kinaza limfomului anaplazic) prezintă mutații care reprezintă modificări genetice frecvente în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC). Prezența lor poate influența profund abordarea terapeutică. În prezent, tratamentul cancerelor pulmonare avansate cu aceste mutații începe cu medicamente țintite. La pacienții cu mutație EGFR, inhibitorii de tirozin kinază (ITK) specifici reprezintă principala opțiune de primă linie. În mod similar, pentru pacienții cu mutații ALK, prima alegere o constituie medicamentele orale numite inhibitori ALK. Totuși, în timp, unii pacienți pot dezvolta rezistență. După apariția acesteia, tratamentul este stabilit în funcție de caracteristicile genetice și clinice ale pacientului, stadiul bolii și alte mutații potențiale. Sunt cercetate permanent strategii terapeutice și combinații de medicamente noi pentru a depăși mecanismele de rezistență și a obține rezultate mai bune.

Datele promițătoare ale studiului de fază III ATTLAS, prezentate la Congresul ESMO 2023 (Madrid, 20-24 octombrie), indică o nouă abordare terapeutică potențială pentru pacienții al căror cancer progresează în pofida ITK.

La pacienții cu NSCLC care au dezvoltat rezistență la ITK, atezolizumab, bevacizumab și cisplatină-pemetrexed (ABCP) au fost evaluate în ATTLAS, primul studiu randomizat de fază III cu această asociere, care și-a atins obiectivul principal. Pacienții tratați cu ABCP au avut, față de chimioterapia singură, o durată mediană semnificativ mai lungă a supraviețuirii fără progresie (PFS): 8,5 luni față de 5,6 luni (raportul hazardurilor [HR] 0,62; interval de încredere 95% 0,45-0,86; p=0,004).

ATTLAS reprezintă o continuare a cercetărilor asupra unor tratamente noi pentru pacienții al căror cancer progresează sub ITK. Studiul confirmă datele inițiale provenite din analizele de subgrup ale IMpower150. IMpower150 arătase un efect favorabil asupra supraviețuirii prin asocierea unui inhibitor PD-L1 cu un inhibitor VEGF la pacienții cu mutații EGFR tratați anterior cu ITK.

În concordanță cu beneficiul PFS, în ATTLAS ratele răspunsului obiectiv au fost mai mari cu ABCP decât cu chimioterapie (69,5% față de 41,9%; p<0,001). Nu au fost raportate semnale suplimentare de siguranță. Studiul a inclus 228 de pacienți cu mutații EGFR sau translocații ALK, care prezentaseră progresia bolii sub tratamentul anterior cu ITK.

Efectul asupra PFS (supraviețuirea fără boală) a părut asociat cu expresia PD-L1. Pentru expresie PD-L1 de 1% sau mai mare, 10% sau mai mare și 50% sau mai mare, valorile HR au fost de 0,47, 0,41 și, respectiv, 0,24. Această constatare este remarcabilă, deoarece în cercetările anterioare nu observasem o legătură directă între expresia PD-L1 și răspunsul la inhibitorii punctelor de control la pacienții cu mutații driver. Totuși, sunt necesare confirmări în studii viitoare pentru a înțelege pe deplin această observație.

ITK au devenit standardul terapeutic pentru pacienții cu cancer pulmonar cu mutații driver. Totuși, mulți dezvoltă în timp rezistență. ATTLAS este primul studiu prospectiv care arată că această schemă cu patru componente ar putea oferi anumite avantaje față de chimioterapie.

Sunt în curs numeroase studii interesante la pacienții cu mutații driver și rezistență la ITK: inhibitori EGFR de generația a patra, conjugate anticorp–medicament îndreptate spre HER3 și TROP2 și strategii de asociere cu inhibitori c-MET. Ratele obișnuite de răspuns la tratamentele pentru NSCLC variază, în general, între 30%-50%; prin urmare, o provocare principală este dezvoltarea biomarkerilor care să permită direcționarea tratamentelor către pacienții cu cele mai mari șanse de răspuns. De asemenea, din cauza potențialelor evenimente adverse, trebuie luat în considerare intervalul trecerii de la ITK la combinații cu imunoterapie. Este necesară, așadar, o evaluare atentă a momentului potrivit pentru întreruperea ITK, pentru a optimiza beneficiul terapeutic.