ოთხმაგი მკურნალობით უფრო ხანგრძლივი გადარჩენა EGFR ან ALK მუტაციის მქონე ფილტვის კიბოში

EGFR (ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი) და ALK (ანაპლასტიკური ლიმფომის კინაზა) მუტაციები ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოში (KHDAK) ხშირად გვხვდება. ეს გენეტიკური ცვლილებები მკურნალობის მიდგომაზე მნიშვნელოვან გავლენას შეიძლება ახდენდეს. ამ მუტაციების მქონე შორსწასული ფილტვის კიბოების მკურნალობას ახლა მიზნობრივი ჭკვიანი წამლებით ვიწყებთ. EGFR მუტაციის დადებით პაციენტებში პირველი ხაზის არჩევანად სპეციალურად მიზანში ამოღებული ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორები (TKİ) გამოდის წინა პლანზე. მსგავსად, ALK მუტაციის მქონე პაციენტებში პირველი არჩევანია პერორალური წამლები, რომლებსაც ALK ინჰიბიტორები ეწოდება. თუმცა დროთა განმავლობაში ზოგიერთ პაციენტს ამ მკურნალობების მიმართ რეზისტენტობა შეიძლება განუვითარდეს. რეზისტენტობის განვითარების შემდეგ მკურნალობის მიდგომა პაციენტის გენეტიკური და კლინიკური თავისებურებების, დაავადების სტადიისა და სხვა შესაძლო მუტაციების მიხედვით განისაზღვრება. რეზისტენტობის მექანიზმების დასაძლევად და პაციენტებისთვის უკეთესი შედეგების მისაღწევად მკურნალობის ახალი სტრატეგიები და წამლების კომბინაციები მუდმივად შეისწავლება.

ESMO კონგრესზე 2023 წელს (Madrid, 20-24 ოქტომბერი) წარმოდგენილი ATTLAS III ფაზის კვლევის იმედისმომცემი მონაცემები აჩვენებს მკურნალობის შესაძლო ახალ მიდგომას პაციენტებისთვის, რომელთა კიბოც TKİ-ების მიუხედავად პროგრესირებს.

TKI-ების მიმართ რეზისტენტობის მქონე KHDAK პაციენტებში atezolizumab, bevasizumab და sisplatin-pemetrekset -ით (ABCP) ჩატარებულმა პირველმა რანდომიზებულმა III ფაზის კვლევამ ATTLAS-მა ძირითად მიზანს მიაღწია. ABCP-ით ნამკურნალებ პაციენტებში მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით მნიშვნელოვნად უფრო ხანგრძლივი მედიანური პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა (PFS) დაფიქსირდა: 8,5 თვე 5,6 თვის წინააღმდეგ. (საფრთხეთა თანაფარდობა [HR] 0,62; 95% სანდოობის ინტერვალი 0,45-0,86; p=0,004).

ATTLAS კვლევა გამოირჩევა როგორც მკურნალობის ახალი მეთოდების ძიების გაგრძელება პაციენტებისთვის, რომელთა კიბოც TKİ თერაპიის ფონზე პროგრესირებს. ეს კვლევა ადასტურებს IMpower150-ის ქვეჯგუფების ანალიზებიდან მიღებულ საწყის მონაცემებს. IMpower150 კვლევამ აჩვენა, რომ EGFR მუტაციის მქონე და მანამდე TKİ-ით ნამკურნალებ პაციენტებში PD-L1 ინჰიბიტორისა და VEGF ინჰიბიტორის კომბინაციამ გადარჩენის მაჩვენებლებზე დადებითად იმოქმედა.

ATTLAS კვლევაში PFS სარგებლის შესაბამისად ABCP-ით ნამკურნალებ პაციენტებში ობიექტური პასუხის მაჩვენებლები უფრო მაღალი იყო, ვიდრე ქიმიოთერაპიისას (შესაბამისად, 69,5% და 41,9%; p<0,001). უსაფრთხოების დამატებითი სიგნალი არ დაფიქსირებულა. კვლევაში ჩაერთო EGFR მუტაციების ან ALK ტრანსლოკაციების მქონე 228 პაციენტი, რომლებსაც მანამდე TKİ თერაპიისას დაავადების პროგრესირება ჰქონდათ.

გამოვლინდა, რომ PFS-ის (დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის) ეფექტი PD-L1 ექსპრესიას უკავშირდებოდა. PD-L1-ის 1% ან მეტი, 10% ან მეტი და 50% ან მეტი ექსპრესიის მქონეებში HR მაჩვენებლები, შესაბამისად, 0,47, 0,41 და 0,24 იყო. ეს მიგნება საყურადღებოა, რადგან წინა კვლევებში გამომწვევი მუტაციის მქონე პაციენტებში PD-L1 ექსპრესიასა და საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორებზე პასუხს შორის პირდაპირი კავშირი არ გვინახავს. თუმცა ამ დაკვირვების სრულად გასაგებად მომავალ კვლევებში ამ მონაცემების დადასტურებაა საჭირო.

გამომწვევი მუტაციების მქონე ფილტვის კიბოს პაციენტებისთვის TKİ-ები მკურნალობის სტანდარტად იქცა. თუმცა მრავალ პაციენტს დროთა განმავლობაში ამ მკურნალობების მიმართ რეზისტენტობა უვითარდება. ATTLAS პირველი პროსპექტული კვლევაა, რომელმაც აჩვენა, რომ ამ ოთხკომპონენტიან წამლის რეჟიმს ქიმიოთერაპიასთან შედარებით გარკვეული უპირატესობები შეიძლება ჰქონდეს.

გამომწვევი მუტაციებისა და TKİ რეზისტენტობის მქონე პაციენტებში მრავალი საინტერესო კვლევა მიმდინარეობს; ამის მაგალითებია მეოთხე თაობის EGFR ინჰიბიტორები, HER3-სა და TROP2-ზე მიმართული ანტისხეულ-წამლის კონიუგატები და c-MET ინჰიბიტორებთან კომბინაციის სტრატეგიები. KHDAK-ის მკურნალობებში ტიპური პასუხის მაჩვენებლები, ჩვეულებრივ, 30%-50%-ის ფარგლებში მერყეობს, ამიტომ მთავარი გამოწვევა იქნება ბიომარკერების შემუშავება, რომლებიც მკურნალობის სწორად მიმართვის საშუალებას მოგვცემს იმ პაციენტებისკენ, ვისგანაც პასუხს ყველაზე მეტად ველით. ამასთან, არასასურველი მოვლენების შესაძლებლობის გამო უნდა გავითვალისწინოთ TKİ-ებსა და იმუნოთერაპიის კომბინაციებს შორის გადასვლის დრო. ამიტომ პაციენტებისთვის მკურნალობის სარგებლის ოპტიმიზაციისთვის საჭიროა TKİ-ის შეწყვეტის შესაფერისი დროის ყურადღებით შეფასება.