Längeres Überleben mit einer Vierfachtherapie bei EGFR- oder ALK-mutiertem Lungenkrebs

EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) und ALK (anaplastische Lymphomkinase)-Mutationen sind genetische Veränderungen, die bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) häufig vorkommen. Ihr Vorliegen kann den Behandlungsansatz grundlegend beeinflussen. Bei fortgeschrittenem Lungenkrebs mit diesen Mutationen beginnen wir die Behandlung mittlerweile mit zielgerichteten Arzneimitteln. Bei Patienten mit einer EGFR-Mutation stehen spezifische Tyrosinkinasehemmer (TKI) als Erstlinientherapie im Vordergrund. Auch bei Patienten mit einer ALK-Mutation sind orale Arzneimittel, sogenannte ALK-Hemmer, die erste Wahl. Im Laufe der Zeit können manche Patienten jedoch eine Resistenz gegen diese Behandlungen entwickeln. Nach der Resistenzentwicklung richtet sich der Behandlungsansatz nach den genetischen und klinischen Merkmalen des Patienten, dem Krankheitsstadium und weiteren möglichen Mutationen. Um Resistenzmechanismen zu überwinden und bessere Ergebnisse für die Patienten zu erreichen, werden fortlaufend neue Behandlungsstrategien und Arzneimittelkombinationen erforscht.

Vielversprechende Daten der Phase-III-Studie ATTLAS, die auf dem ESMO-Kongress 2023 in Madrid vom 20-24. Oktober vorgestellt wurden, zeigen einen möglichen neuen Behandlungsansatz für Patienten, deren Krebs trotz TKI fortschreitet.

Bei NSCLC-Patienten mit einer TKI-Resistenz erfüllte die Kombination aus Atezolizumab, Bevacizumab und Cisplatin–Pemetrexed (ABCP) in der ATTLAS-Studie ihren primären Endpunkt. ATTLAS ist die erste randomisierte Phase-III-Studie mit dieser Kombination. Die mit ABCP behandelten Patienten erreichten im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben (PFS): 8,5 gegenüber 5,6 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,62; 95%-Konfidenzintervall 0,45-0,86; p=0,004).

ATTLAS setzt die Erforschung neuer Behandlungsmöglichkeiten für Patienten fort, deren Krebs unter einer TKI-Therapie fortschreitet. Die Studie bestätigt die ersten Daten aus Subgruppenanalysen von IMpower150. Die Studie IMpower150 hatte gezeigt, dass die Kombination eines PD-L1-Hemmers mit einem VEGF-Hemmer die Überlebensraten von Patienten mit einer EGFR-Mutation und vorangegangener TKI-Behandlung positiv beeinflusste.

Im Einklang mit dem PFS-Vorteil waren die objektiven Ansprechraten in der ATTLAS-Studie unter ABCP höher als unter Chemotherapie (69,5% gegenüber 41,9%; p<0,001). Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale gemeldet. In die Studie wurden 228 Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufgenommen, bei denen es nach einer früheren TKI-Behandlung zur Krankheitsprogression gekommen war.

Der Effekt auf das PFS (krankheitsfreies Überleben) schien mit der PD-L1-Expression zusammenzuhängen. Bei einer PD-L1-Expression von mindestens 1%, mindestens 10% und mindestens 50% betrugen die HR-Werte 0,47, 0,41 beziehungsweise 0,24. Dieser Befund ist bemerkenswert, da wir in früheren Untersuchungen bei Patienten mit Treibermutationen keinen direkten Zusammenhang zwischen der PD-L1-Expression und dem Ansprechen auf Checkpoint-Hemmer beobachtet hatten. Um diese Beobachtung vollständig zu verstehen, müssen diese Daten jedoch in künftigen Studien bestätigt werden.

TKI sind bei Lungenkrebs mit Treibermutationen zum Behandlungsstandard geworden. Viele Patienten entwickeln im Laufe der Zeit jedoch Resistenzen gegen diese Therapien. ATTLAS ist die erste prospektive Studie, die zeigt, dass dieses aus vier Komponenten bestehende Arzneimittelregime gegenüber einer Chemotherapie gewisse Vorteile bieten könnte.

Für Patienten mit Treibermutationen und einer TKI-Resistenz laufen zahlreiche interessante Studien, etwa zu EGFR-Hemmern der vierten Generation, gegen HER3 und TROP2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten sowie Kombinationsstrategien mit c-MET-Hemmern. Die typischen Ansprechraten bei NSCLC-Behandlungen liegen im Allgemeinen zwischen 30% und 50%. Eine zentrale Herausforderung wird daher darin bestehen, Biomarker zu entwickeln, mit denen sich Behandlungen gezielt den Patienten zuordnen lassen, die am wahrscheinlichsten darauf ansprechen. Wegen möglicher Nebenwirkungen müssen wir außerdem den zeitlichen Abstand beim Wechsel zwischen TKI und Immuntherapiekombinationen berücksichtigen. Deshalb muss sorgfältig geprüft werden, wann TKI abgesetzt werden sollten, um den Nutzen der Behandlung für die Patienten zu optimieren.