بقای طولانی‌تر با درمان چهارگانه در سرطان ریه دارای جهش EGFR یا ALK

EGFR (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی) و ALK (کیناز لنفوم آناپلاستیک) از تغییرات ژنتیکی شایع در سرطان ریه غیرسلول کوچک (KHDAK) هستند. وجود این جهش‌ها می‌تواند رویکرد درمانی را عمیقاً تحت‌تأثیر قرار دهد. اکنون درمان سرطان ریه پیشرفته دارای این جهش‌ها را با داروهای هوشمند هدفمند آغاز می‌کنیم. در بیماران با جهش EGFR مثبت، مهارکننده‌های تیروزین کیناز (TKİ) با هدف‌گیری اختصاصی، گزینه برجسته خط اول‌اند. همچنین برای بیماران دارای جهش ALK، داروهای خوراکی موسوم به مهارکننده‌های ALK انتخاب نخست هستند؛ اما با گذشت زمان برخی بیماران ممکن است به این درمان‌ها مقاوم شوند. پس از ایجاد مقاومت، رویکرد درمانی بر اساس ویژگی‌های ژنتیکی و بالینی بیمار، مرحله بیماری و دیگر جهش‌های احتمالی تعیین می‌شود. برای غلبه بر سازوکارهای مقاومت و دستیابی به نتایج بهتر، راهبردهای تازه و ترکیب‌های دارویی پیوسته بررسی می‌شوند.

داده‌های امیدوارکننده مطالعه فاز III ATTLAS که در کنگره ESMO 2023 (مادرید، 20-24 اکتبر) ارائه شدند، رویکرد بالقوه تازه‌ای برای درمان بیمارانی نشان می‌دهند که سرطانشان با وجود TKİ پیشرفت کرده است.

در بیماران مبتلا به KHDAK مقاوم به TKI، آتزولیزوماب, بواسیزوماب و سیس‌پلاتین–پمترکسد (ABCP) در مطالعه ATTLAS، نخستین کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده فاز III با این درمان، به هدف اصلی رسیدند. در بیماران درمان‌شده با ABCP، در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، میانه طولانی‌تر و معنی‌دار بقای بدون پیشرفت (PFS) مشاهده شد: 8,5 ماه در برابر 5,6 ماه (نسبت مخاطره [HR] ‏0,62؛ فاصله اطمینان 95%، ‏0,45-0,86؛ p=0,004).

مطالعه ATTLAS ادامه تلاش برای یافتن درمان‌های تازه در بیمارانی است که سرطانشان تحت درمان TKİ پیشرفت کرده است. این مطالعه داده‌های آغازین تحلیل‌های زیرگروهی IMpower150 را تأیید می‌کند. مطالعه IMpower150 نشان داده بود که ترکیب یک مهارکننده PD-L1 با یک مهارکننده VEGF در بیماران دارای جهش EGFR که پیش‌تر TKİ گرفته بودند، اثر مثبتی بر بقا دارد.

در مطالعه ATTLAS، همسو با مزیت PFS، میزان پاسخ عینی در بیماران درمان‌شده با ABCP بالاتر از شیمی‌درمانی بود (به‌ترتیب 69,5% در برابر 41,9%؛ p<0,001). نشانه ایمنی اضافی گزارش نشد. این مطالعه 228 بیمار دارای جهش EGFR یا جابه‌جایی ALK را وارد کرد که در درمان قبلی TKİ دچار پیشرفت بیماری شده بودند.

به نظر رسید اثر PFS (بقای بدون بیماری) با بیان PD-L1 مرتبط است. در افراد با بیان PD-L1 برابر با 1% یا بیشتر، 10% یا بیشتر و 50% یا بیشتر، مقدارهای HR به‌ترتیب 0,47، ‏0,41 و 0,24 تعیین شدند. این یافته جالب‌توجه است، زیرا در پژوهش‌های پیشین در بیماران دارای جهش محرک دیده بودیم که بیان PD-L1 ارتباط مستقیمی با پاسخ به مهارکننده‌های نقاط وارسی ندارد؛ اما برای درک کامل این مشاهده، تأیید داده‌ها در مطالعات آینده ضروری است.

TKİ برای بیماران سرطان ریه دارای جهش‌های محرک به استاندارد درمان تبدیل شده است؛ اما بسیاری از بیماران با گذشت زمان به این درمان‌ها مقاوم می‌شوند. ATTLAS نخستین پژوهش آینده‌نگری است که نشان می‌دهد این رژیم چهارجزئی ممکن است مزیت‌هایی نسبت به شیمی‌درمانی داشته باشد.

در بیماران دارای جهش‌های محرک و مقاومت به TKİ، مطالعات جالب متعددی ادامه دارد؛ از جمله مهارکننده‌های نسل چهارم EGFR، کونژوگه‌های آنتی‌بادی–دارو علیه HER3 و TROP2 و راهبردهای ترکیبی با مهارکننده‌های c-MET. میزان پاسخ معمول در درمان‌های KHDAK عموماً میان 30%-50% است؛ بنابراین یکی از چالش‌های اصلی، تولید نشانگرهای زیستی برای هدف‌گیری درست درمان در بیمارانی است که احتمال پاسخ بیشتری دارند. همچنین به‌دلیل احتمال عوارض ناخواسته، باید زمان گذار میان TKİ و ترکیب‌های ایمنی‌درمانی را در نظر بگیریم. ازاین‌رو برای بهینه کردن سود درمان بیماران، ارزیابی دقیق زمان مناسب قطع TKİ لازم است.