EGFR və ya ALK mutasiyalı ağciyər xərçəngində dördlü müalicə ilə daha uzun sağqalım

EGFR (epidermal böyümə faktoru reseptoru) və ALK (anaplastik limfoma kinazı) mutasiyaları kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərində (KHDAK) tez-tez rast gəlinən genetik dəyişikliklərdir. Bu mutasiyaların mövcudluğu müalicə yanaşmasına ciddi təsir göstərə bilər. Artıq bu mutasiyaları daşıyan irəliləmiş mərhələli ağciyər xərçənglərinin müalicəsinə hədəfə yönəlmiş ağıllı dərmanlarla başlayırıq. EGFR mutasiyası müsbət olan xəstələrdə xüsusi hədəfə yönələn tirozin kinaza inhibitorları (TKİ) birinci xətt müalicə seçimi kimi ön plana çıxır. Eynilə, ALK mutasiyalı xəstələr üçün ALK inhibitorları adlanan ağızdan qəbul edilən dərmanlar ilk seçimdir. Lakin zamanla bəzi xəstələrdə bu müalicələrə davamlılıq yarana bilər. Davamlılıq yarandıqdan sonra müalicə yanaşması xəstənin genetik və klinik xüsusiyyətlərinə, xəstəliyin mərhələsinə və digər potensial mutasiyalara əsasən müəyyənləşdirilir. Davamlılıq mexanizmlərini aşmaq və xəstələr üçün daha yaxşı nəticələr əldə etmək məqsədilə yeni müalicə strategiyaları və dərman kombinasiyaları davamlı araşdırılır.

ESMO Konqresi 2023-də (Madrid, 20-24 oktyabr) təqdim edilən ATTLAS faz III tədqiqatının ümidverici nəticələri TKİ-lərə baxmayaraq xərçəngi irəliləyən xəstələr üçün potensial yeni müalicə yanaşmasını göstərir.

TKI-lərə davamlılıq yaranmış KHDAK xəstələrində atezolizumab, bevasizumab və sisplatin-pemetreksed (ABCP) ilə aparılan ilk randomizə olunmuş faz III sınaq olan ATTLAS tədqiqatı əsas hədəfinə çatdı. ABCP ilə müalicə edilən xəstələrdə yalnız kimyaterapiya ilə müqayisədə median proqressiyasız sağqalım (PFS) əhəmiyyətli dərəcədə daha uzun oldu: 5,6 aya qarşı 8,5 ay. (Risk nisbəti [HR] 0,62; 95% etibar intervalı 0,45-0,86; p=0,004).

ATTLAS tədqiqatı TKİ müalicəsi zamanı xərçəngi irəliləyən xəstələr üçün yeni müalicə üsullarının araşdırılmasının davamı kimi önə çıxır. Bu tədqiqat IMpower150-nin altqrup təhlillərindən əldə edilmiş ilkin məlumatları təsdiqləyir. IMpower150 tədqiqatı EGFR mutasiyası daşıyan və əvvəllər TKİ müalicəsi almış xəstələrdə PD-L1 inhibitoru ilə VEGF inhibitorunun birləşdirilməsinin sağqalım göstəricilərinə müsbət təsir etdiyini göstərmişdir.

ATTLAS sınağında PFS faydasına uyğun olaraq ABCP ilə müalicə edilən xəstələrdə obyektiv cavab göstəriciləri kimyaterapiyaya nisbətən daha yüksək idi (müvafiq olaraq 41,9%-a qarşı 69,5%; p<0,001). Əlavə təhlükəsizlik siqnalı bildirilmədi. Sınağa əvvəlki TKİ müalicəsi zamanı xəstəliyin proqressiyası baş vermiş, EGFR mutasiyaları və ya ALK translokasiyaları olan 228 xəstə daxil edildi.

PFS-nin (xəstəliksiz sağqalım) təsirinin PD-L1 ekspressiyası ilə əlaqəli olduğu görüldü. PD-L1 ekspressiyası 1% və ya daha yüksək, 10% və ya daha yüksək və 50% və ya daha yüksək olanlarda HR dəyərləri müvafiq olaraq 0,47, 0,41 və 0,24 müəyyənləşdirildi. Bu tapıntı diqqətçəkicidir, çünki əvvəlki araşdırmalarda hərəkətverici mutasiyaları olan xəstələrdə PD-L1 ekspressiyasının nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına verilən cavabla birbaşa əlaqəsi olmadığını müşahidə etmişdik. Lakin bu müşahidənin tam başa düşülməsi üçün gələcək tədqiqatlarda həmin məlumatların təsdiqlənməsi lazımdır.

Hərəkətverici mutasiyaları olan ağciyər xərçəngi xəstələri üçün TKİ-lər standart müalicəyə çevrilmişdir. Lakin bir çox xəstədə zamanla bu müalicələrə davamlılıq yaranır. ATTLAS tədqiqatı bu dördkomponentli dərman rejiminin kimyaterapiya ilə müqayisədə müəyyən üstünlüklər verə biləcəyini göstərən ilk prospektiv araşdırmadır.

Hərəkətverici mutasiyaları olan və TKİ-yə davamlılıq yaranmış xəstələrdə çoxsaylı maraqlı tədqiqatlar davam edir; dördüncü nəsil EGFR inhibitorları, HER3 və TROP2-yə yönəldilmiş anticisim–dərman konjuqatları və c-MET inhibitorları ilə kombinasiya strategiyaları buna nümunədir. KHDAK müalicələrində tipik cavab göstəriciləri adətən 30%-50% arasında dəyişir. Buna görə əsas çətinlik müalicələri cavab vermə ehtimalı ən yüksək olan xəstələrə düzgün yönəltməyə imkan verən biomarkerlər hazırlamaq olacaq. Bundan əlavə, arzuolunmaz hadisələrin yaranma potensialına görə TKİ-lərlə immunoterapiya kombinasiyaları arasındakı keçid vaxtını nəzərə almalıyıq. Buna görə xəstələrdə müalicə faydasını optimallaşdırmaq üçün TKİ-nin dayandırılmasının uyğun vaxtını diqqətlə qiymətləndirmək lazımdır.