بيمبروليزوماب بعد الجراحة في سرطان الرحم الإيجابي لـ dMMR

سرطان بطانة الرحمهو أكثر السرطانات النسائية شيوعًا لدى النساء. كما لوحظ في السنوات الأخيرة ارتفاع في حدوثه ومعدلات الوفاة به معًا.

ثمة حاجة إلى استراتيجيات علاجية أكثر فعالية لمنع نكس المرض لدى مريضات سرطان الرحم عاليات خطر النكس، رغم تشخيصهن في مرحلة مبكرة وإجراء الجراحة لهن.

في السنوات الأخيرة، حققت العلاجات المناعيةنتائج رائدة في علاج سرطان بطانة الرحم. وأصبح العلاج المناعي خصوصًا خيارًا علاجيًا واعدًا لدى المريضات بأورام تتصف بخلل يشاهد في نحو %30 من سرطانات بطانة الرحم، وهو قصور إصلاح عدم التطابق (dMMR) .

أهمية dMMR واختباره

قصور إصلاح عدم التطابق (dMMR)يعني خلل آلية الإصلاح التي تصحح حالات عدم التطابق الناتجة أثناء تضاعف DNA. ويؤدي dMMR إلى تراكم أخطاء DNA في الخلايا وعدم الاستقرار الجيني، فيؤدي دورًا في تطور السرطان. وتُشاهد هذه الخاصية خصوصًا في سرطانات القولون والمستقيم وبطانة الرحم وبعض الأنواع الأخرى، وهي واسم حيوي مهم للعلاجات المناعية.

طرق اختبار dMMR:

يمكن تحديد حالة dMMR بطرق مختلفة تقيم وظيفة آلية إصلاح DNA في الأورام:

1. الكيمياء النسيجية المناعية (IHK):

   • تُستخدم لفحص بروتينات MMR (MLH1 وMSH2 وMSH6 وPMS2).
   • يشير فقد بروتينات MMR إلى dMMR.
   • IHK طريقة شائعة الاستخدام وسريعة واقتصادية.

2. اختبار عدم استقرار السواتل الدقيقة (MSI):

   • يقيس التباين في مناطق السواتل الدقيقة.
   • يُجرى بطرق PCR والتسلسل.
   • يشير MSI المرتفع (MSI-H) عادةً إلى وجود dMMR.

3. NGS (تسلسل الجيل التالي):

   • يجري تحليلًا شاملًا على مستوى الجينات.
   • يمكنه تأكيد طفرات جينات MMR وفقدها.
   • يُستخدم كثيرًا للأغراض البحثية وفي الدراسات الجينومية المتقدمة.

الكيمياء النسيجية المناعية (IHK)تُعد الطريقة الأكثر شيوعًا للكشف عن dMMR في الممارسة السريرية. وإذا كُشفت إيجابية أو فقد بنتيجة IHK، يمكن التأكيد باختبار MSI.

ختامًا، في حين تُفضل IHK عادةً أولًا، قد تُستخدم في بعض الحالات طرق إضافية مثل اختبار MSI أو NGS لحسم التشخيص.

بيمبروليزوماب المساعد لسرطان بطانة الرحم عالي الخطورة والإيجابي لـ dMMR: نتائج دراسة KEYNOTE-B21

يتناول هذا المقال نتائج الدراسة المعروفة باسم KEYNOTE-B21 (GOG-3053/ENGOT-en11)، والمقدمة في اجتماع الجمعية الدولية لسرطان الجهاز التناسلي النسائي لعام 2024. وقد بحثت الدراسة لدى مريضات سرطان بطانة الرحم عالي الخطورة المشخَّص حديثًا تأثيرات بيمبروليزوماب + العلاج المساعد الكيميائي ± العلاج الإشعاعي.

تصميم دراسة KEYNOTE-B21

الهدف: بحث تأثيرات إعطاء بيمبروليزوماب المساعد (مثبط PD-1) مع العلاج الكيميائي ± الإشعاعي على منع نكس السرطان والبقاء لدى مريضات سرطان بطانة الرحم عالي الخطورة ذي dMMR.

معايير المشاركات:

• سرطان بطانة الرحم عالي الخطورة: نمط نسيجي مصلي أو ذو خلايا صافية، أو مرض في المرحلة 3-4a، أو مرض إيجابي لطفرة p53 في المرحلة 1.
• أُدرجت المريضات اللاتي خضعن لجراحة بقصد الشفاء، ولم يكن لديهن مرض متبقٍّ بعد الجراحة.

المنهج:

تُرك إعطاء مجموعة المريضات العلاج الإشعاعي أو عدم إعطائه لاختيار الباحث.

تلقت جميع المريضات، مع العلاج الكيميائي المساعد (كاربوبلاتين + باكليتاكسيل)، إما دواءً وهميًا أو بيمبروليزوماب.

النتائج الأولية: البقاء دون تقدم المرض (PFS) والبقاء الكلي (OS)، وقُيما لدى جميع المشاركات وفي مجموعة dMMR الفرعية.

نتائج الدراسة

جميع المشاركات:

• أُبلغ عن نتائج الدراسة العامة بوصفها سلبية في مجموعة المريضات كلها.
• لم يُلاحظ فرق ذو دلالة في PFS بين مجموعتي الدواء الوهمي وبيمبروليزوماب (HR: 1.02).

مجموعة dMMR الفرعية:

• لدى المريضات ذوات أورام dMMR، حققت إضافة بيمبروليزوماب تحسنًا ذا دلالة في البقاء دون تقدم المرض.
• إضافة بيمبروليزوماب في هذه المجموعة خفضت خطر تقدم السرطان بنسبة %69 (HR: 0.31، وحققت ميزة واضحة مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي).

• وُجدت هذه النتيجة متوافقة مع النتائج المرصودة في مجموعات dMMR الفرعية بدراسات العلاج المناعي السابقة (GY018 وRUBY وAtTEnd وDUO-E).

الآثار الجانبية وجودة الحياة:

• لم تُلاحظ إشارة سلامة جديدة في مجموعة بيمبروليزوماب مقارنة بالعلاج الكيميائي.
• لم يُوجد فرق ذو دلالة بين المجموعتين في تحليلات جودة الحياة.

القيود الإحصائية:

• رغم تحديد نتائج مجموعة dMMR الفرعية بوصفها تحليلًا محددًا مسبقًا، لم يُخصص مستوى ألفا لهذا التحليل. لكن أُكد أن النتائج ذات دلالة سريرية.

التفسيرات السريرية للنتائج

الاستخدام في فئة dMMR: يبشر بيمبروليزوماب بوصفه علاجًا مساعدًا لدى مريضات سرطان بطانة الرحم عالي الخطورة ذوات أورام dMMR. وتشير هذه النتائج إلى احتمال أن يصبح العلاج المناعي جزءًا من الرعاية القياسية في هذه المجموعة الفرعية المحددة.

• إرشادات NCCN وموافقات FDA: يُعد إدراج نتائج الدراسة في إرشادات NCCN من عدمه، واعتمادها من FDA من عدمه، موضوع اهتمام كبير.

مجالات البحث المستقبلية

1. الاستغناء عن العلاج الكيميائي: بحث تأثيرات العلاج المناعي وحده علاجًا مساعدًا في فئة dMMR.
2. بيمبروليزوماب منفردًا: توسيع تطبيق بيانات دراسات مثل KEYNOTE-C93 إلى مجال العلاج المساعد.
3. المتابعة طويلة الأمد: تقييم تأثيرات بيمبروليزوماب طويلة الأمد في منع النكس.

النتيجة

أظهرت دراسة KEYNOTE-B21 أن بيمبروليزوماب المساعد يحسن البقاء دون تقدم المرض بدرجة ذات دلالة لدى مريضات سرطان بطانة الرحم عالي الخطورة ذي dMMR. وتشير هذه النتائج إلى احتمال أن يصبح العلاج المناعي جزءًا من الرعاية القياسية لهذه الفئة. ومع ذلك، تتطلب النتائج السلبية في مجموعة ITT مزيدًا من البحث في الاستراتيجيات العلاجية للمجموعات الفرعية الأخرى.