Пембролизумаб после операции при dMMR-положительном раке эндометрия

Рак эндометрия (тела матки) — самая частая гинекологическая злокачественная опухоль у женщин. В последние годы растут как заболеваемость, так и смертность от него.

Пациенткам с раком эндометрия, диагностированным на ранней стадии и прооперированным, но имеющим высокий риск рецидива, необходимы более эффективные подходы к предотвращению возврата заболевания.

В последние годы иммунотерапия дала прорывные результаты в лечении рака эндометрия. При этом примерно 30% опухолей эндометрия характеризуются состоянием дефицита репарации ошибок спаривания ДНК (dMMR), и для пациенток с такими опухолями иммунотерапия стала особенно перспективным вариантом лечения.

Значение dMMR и его определение

Дефицит репарации ошибок спаривания ДНК (dMMR) — нарушение механизма, исправляющего ошибки спаривания, возникающие при копировании ДНК. dMMR способствует накоплению ошибок ДНК и генетической нестабильности клеток и тем самым участвует в развитии рака. Этот признак встречается, в частности, при колоректальном раке, раке эндометрия и некоторых других опухолях и является важным биомаркером для иммунотерапии.

Методы определения dMMR:

Статус dMMR можно определить разными методами, оценивающими работу механизма репарации ДНК в опухоли:

1. Иммуногистохимия (ИГХ):

   • Используется для исследования белков MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
   • Потеря белков MMR указывает на dMMR.
   • ИГХ — широко применяемый, быстрый и экономичный метод.

2. Тест на микросателлитную нестабильность (MSI):

   • Измеряет изменчивость микросателлитных участков.
   • Выполняется методами PCR и секвенирования.
   • Высокая MSI (MSI-H) обычно указывает на наличие dMMR.

3. NGS (секвенирование нового поколения):

   • Позволяет выполнить комплексный анализ на уровне генов.
   • Может подтвердить мутации и утраты генов MMR.
   • Часто применяется в исследовательских целях и углублённых геномных исследованиях.

Иммуногистохимия (ИГХ) считается наиболее распространённым методом определения dMMR в клинической практике. Если ИГХ выявляет положительный результат или потерю экспрессии, для подтверждения может использоваться тест MSI.

Таким образом, обычно сначала выбирают ИГХ, а в некоторых случаях для уточнения диагноза используют дополнительные методы, например тест MSI или NGS.

Адъювантный пембролизумаб при dMMR-положительном раке эндометрия высокого риска: результаты KEYNOTE-B21

В этой статье рассматриваются результаты исследования KEYNOTE-B21 (GOG-3053/ENGOT-en11), представленные на конференции Международного общества гинекологического рака в 2024 году. В работе у пациенток с впервые диагностированным раком эндометрия высокого риска изучали действие пембролизумаба в сочетании с адъювантной химиотерапией с лучевой терапией или без неё.

Дизайн исследования KEYNOTE-B21

Цель: Изучить влияние адъювантного пембролизумаба (ингибитора PD-1) в сочетании с химиотерапией с лучевой терапией или без неё на предотвращение рецидива и выживаемость при dMMR-раке эндометрия высокого риска.

Критерии участия:

• Рак эндометрия высокого риска: Серозная или светлоклеточная гистология, стадия 3-4a либо стадия 1 с мутацией p53.
• В исследование включали пациенток, перенёсших операцию с целью излечения и не имевших остаточного заболевания после неё.

Метод:

Решение о проведении лучевой терапии оставалось на усмотрение исследователя.

Все пациентки получали либо плацебо, либо пембролизумаб вместе с адъювантной химиотерапией (карбоплатин + паклитаксел).

Первичные исходы: Выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS) оценивали как среди всех участниц, так и в подгруппе dMMR.

Результаты исследования

Все участницы:

• Результаты исследования во всей группе пациенток были отрицательными.
• Значимой разницы в PFS между группами плацебо и пембролизумаба не наблюдалось (HR: 1,02).

Подгруппа dMMR:

• У пациенток с dMMR-опухолями добавление пембролизумаба привело к значимому улучшению выживаемости без прогрессирования.
• В этой группе добавление пембролизумаба снизило риск прогрессирования рака на 69% (HR: 0,31), обеспечив заметное преимущество перед плацебо.

• Этот результат согласуется с наблюдениями в подгруппах dMMR в предыдущих исследованиях иммунотерапии (GY018, RUBY, AtTEnd, DUO-E).

Побочные эффекты и качество жизни:

• В группе пембролизумаба не выявили новых сигналов безопасности по сравнению с химиотерапией.
• Анализ качества жизни не показал значимой разницы между группами.

Статистические ограничения:

• Хотя анализ подгруппы dMMR был предусмотрен заранее, для него не выделяли уровень альфа. При этом подчёркивалась клиническая значимость результатов.

Клиническая интерпретация результатов

Применение в популяции dMMR: пембролизумаб перспективен как адъювантная терапия при dMMR-раке эндометрия высокого риска. Результаты указывают, что иммунотерапия может стать частью стандартного лечения в этой конкретной подгруппе.

• Рекомендации NCCN и одобрение FDA: важным остаётся вопрос, будут ли результаты включены в рекомендации NCCN и будет ли получено одобрение FDA.

Направления будущих исследований

1. Отказ от химиотерапии: изучение эффектов только иммунотерапии в качестве адъювантного лечения в популяции dMMR.
2. Пембролизумаб в монорежиме: возможность переноса данных исследований, например KEYNOTE-C93, на адъювантную терапию.
3. Длительное наблюдение: оценка долгосрочного действия пембролизумаба в предотвращении рецидива.

Вывод

Исследование KEYNOTE-B21 показало значимое улучшение выживаемости без прогрессирования при добавлении адъювантного пембролизумаба у пациенток с dMMR-раком эндометрия высокого риска. Это указывает на возможность включения иммунотерапии в стандартное лечение данной группы. Вместе с тем отрицательные результаты в ITT-популяции требуют дальнейшего изучения лечебных стратегий в других подгруппах.