Pembrolizumab după operație în cancerul endometrial dMMR-pozitiv

Cancerul endometrial (uterin) este cel mai frecvent cancer ginecologic la femei. În ultimii ani s-a observat, de asemenea, o creștere atât a incidenței, cât și a mortalității.

Pentru pacientele cu cancer uterin diagnosticat precoce și operat, dar cu risc înalt de recidivă, sunt necesare strategii terapeutice mai eficiente pentru prevenirea revenirii bolii.

În ultimii ani, imunoterapiile au oferit rezultate remarcabile în tratamentul cancerului endometrial. Au devenit o opțiune promițătoare mai ales la pacientele cu tumori care reprezintă aproximativ 30% dintre cancerele endometriale și sunt caracterizate prin deficit de reparare a erorilor de împerechere a ADN-ului (dMMR) .

Importanța dMMR și testarea

Deficitul de reparare a erorilor de împerechere a ADN-ului (dMMR) reprezintă o disfuncție a mecanismului care corectează împerecherile greșite apărute la replicarea ADN-ului. dMMR favorizează acumularea erorilor în ADN și instabilitatea genetică, având un rol în dezvoltarea cancerului. Se întâlnește în special în cancerele colorectale, endometriale și în alte tipuri de cancer și este un biomarker important pentru imunoterapie.

Metode de testare dMMR:

Statutul dMMR poate fi identificat prin metode diferite, care evaluează funcționalitatea mecanismului de reparare a ADN-ului în tumori:

1. Imunohistochimie (IHC):

   • Este utilizată pentru examinarea proteinelor MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
   • Pierderea proteinelor MMR indică dMMR.
   • IHC este o metodă utilizată pe scară largă, rapidă și economică.

2. Testul de instabilitate microsatelitară (MSI):

   • Măsoară variabilitatea regiunilor microsatelitare.
   • Se realizează prin PCR și metode de secvențiere.
   • Instabilitatea MSI înaltă (MSI-H) indică, de obicei, prezența dMMR.

3. NGS (secvențiere de nouă generație):

   • Oferă o analiză amplă la nivel genetic.
   • Poate confirma mutațiile și pierderile genelor MMR.
   • Este folosită frecvent în cercetare și în studiile genomice avansate.

Imunohistochimia (IHC) este considerată metoda cel mai des utilizată pentru detectarea dMMR în practica clinică. Dacă rezultatul IHC indică pozitivitate sau pierdere, se poate efectua o confirmare prin testul MSI.

În concluzie, IHC este de obicei prima opțiune, iar în anumite situații pot fi utilizate metode suplimentare, precum testul MSI sau NGS, pentru confirmarea diagnosticului.

Pembrolizumab adjuvant pentru cancerul endometrial dMMR-pozitiv cu risc înalt: rezultatele KEYNOTE-B21

Acest articol prezintă rezultatele studiului cunoscut drept KEYNOTE-B21 (GOG-3053/ENGOT-en11), prezentat la reuniunea International Gynecologic Cancer Society din 2024. Prezentat la această reuniune, studiul a investigat, la paciente nou diagnosticate cu cancer endometrial și risc înalt, efectele asocierii de pembrolizumab cu chimioterapie adjuvantă ± radioterapie.

Designul studiului KEYNOTE-B21

Obiectiv: evaluarea efectului pembrolizumabului adjuvant (inhibitor PD-1), asociat cu chimioterapie ± radioterapie, asupra prevenirii recidivei și supraviețuirii la pacientele cu cancer endometrial dMMR cu risc înalt.

Criterii de participare:

• Cancer endometrial cu risc înalt: histologie seroasă sau cu celule clare, boală în stadiul 3-4a sau boală în stadiul 1 pozitivă pentru mutația p53.
• Au fost incluse paciente operate cu intenție curativă, fără boală reziduală după intervenție.

Metodă:

Decizia privind administrarea radioterapiei a fost lăsată la alegerea investigatorului.

Toate pacientele au primit chimioterapie adjuvantă cu carboplatină + paclitaxel, împreună cu placebo sau pembrolizumab.

Obiective principale: Supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS) au fost evaluate la toate participantele și în subgrupul dMMR.

Rezultatele studiului

Toate participantele:

• Rezultatele generale ale studiului au fost raportate ca negative în întreaga populație de paciente.
• Nu s-a observat o diferență semnificativă a PFS între grupurile placebo și pembrolizumab (HR: 1.02).

Subgrupul dMMR:

• La pacientele cu tumori dMMR, adăugarea pembrolizumabului a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie.
• În acest grup, adăugarea pembrolizumabului a redus riscul de progresie a cancerului cu 69% (HR: 0.31, oferind un avantaj evident față de placebo).

• Rezultatul a fost în concordanță cu observațiile din subgrupurile dMMR ale studiilor anterioare de imunoterapie (GY018, RUBY, AtTEnd, DUO-E).

Reacții adverse și calitatea vieții:

• În grupul pembrolizumab nu a fost observat un semnal nou de siguranță față de chimioterapie.
• Analizele calității vieții nu au identificat o diferență semnificativă între cele două grupuri.

Limitări statistice:

• Deși analiza subgrupului dMMR a fost prestabilită, nu i-a fost alocat un nivel alfa. Totuși, s-a subliniat relevanța clinică a rezultatelor.

Interpretarea clinică a rezultatelor

Utilizarea în populația dMMR: pembrolizumab este promițător ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer endometrial cu risc înalt și tumori dMMR. Rezultatele sugerează că imunoterapia ar putea deveni parte a îngrijirii standard în acest subgrup specific.

• Ghiduri NCCN și aprobări FDA: rămâne o întrebare importantă dacă rezultatele vor fi incluse în ghidurile NCCN și dacă tratamentul va primi aprobarea FDA.

Direcții viitoare de cercetare

1. Eliminarea chimioterapiei: investigarea efectelor imunoterapiei administrate singure ca tratament adjuvant în populația dMMR.
2. Pembrolizumab în monoterapie: extinderea datelor din studii precum KEYNOTE-C93 la utilizarea în tratamentul adjuvant.
3. Urmărire pe termen lung: evaluarea efectelor de durată ale pembrolizumabului asupra prevenirii recidivei.

Concluzie

KEYNOTE-B21 a arătat că pembrolizumab adjuvant îmbunătățește semnificativ supraviețuirea fără progresie la pacientele cu cancer endometrial dMMR cu risc înalt. Rezultatele sugerează că imunoterapia ar putea deveni parte a îngrijirii standard pentru acest grup. Totuși, rezultatele negative în populația ITT impun cercetări suplimentare privind strategiile terapeutice din alte subgrupuri.