dMMR-pozitif Rahim Kanserinde Ameliyat Sonrası Pembrolizumab

Endometriyal (rahim) kanser, kadınlarda en sık görülen jinekolojik kanser türüdür. Ayrıca, son yıllarda hem sıklığında hem de yaşam kaybı oranlarında bir artış gözlenmektedir.

Erken evrede tanı alıp, ameliyat edildiği halde tekrarlama açısından yüksek riskli rahim kanserli hastalarda, hastalığın tekrarlamasını önlemek için daha etkili tedavi stratejilerine ihtiyaç duyulmaktadır.

Son yıllarda immünoterapiler, endometriyal kanser tedavisinde çığır açıcı sonuçlar sağlamıştır. İmmünoterapi özellikle, endometrial kanserlerin %30 kadarında görülen mismatch repair deficient (dMMR) tümörlere sahip hastalarda umut vaat eden bir tedavi seçeneği haline gelmiştir.

dMMR Önemi ve Testi

Mismatch repair deficient (dMMR), DNA'nın çoğaltılması sırasında oluşan yanlış eşleşmeleri düzelten tamir mekanizmasındaki bozukluğu ifade eder. dMMR, hücrelerde DNA hatalarının birikmesine ve genetik kararsızlığa yol açarak kanser gelişiminde rol oynar. Bu özellik özellikle kolorektal, endometrial ve diğer bazı kanser türlerinde görülür ve immünoterapiler için önemli bir biyobelirteçtir.

dMMR Test Yöntemleri:

dMMR durumu, tümörlerde DNA tamir mekanizmasının işlevselliğini değerlendiren farklı yöntemlerle tespit edilebilir:

1. İmmünohistokimya (IHK):

   • MMR proteinlerini (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) incelemek için kullanılır.
   • MMR proteinlerinin kaybı, dMMR’yi işaret eder.
   • IHK yaygın kullanılan, hızlı ve ekonomik bir yöntemdir.

2. Mikrosatellit Instabilite (MSI) Testi:

   • Mikrosatellit bölgelerindeki değişkenliği ölçer.
   • PCR ve sekanslama yöntemleri ile yapılır.
   • Yüksek MSI (MSI-H), genellikle dMMR varlığını gösterir.

3. NGS (Next-Generation Sequencing):

   • Gen düzeyinde kapsamlı analiz yapar.
   • MMR gen mutasyonlarını ve kayıplarını doğrulayabilir.
   • Araştırma amaçlı ve ileri genomik çalışmalarda sıkça kullanılır.

İmmünohistokimya (IHK), klinik pratikte dMMR tespiti için en yaygın yöntem olarak kabul edilir. IHK sonucunda pozitiflik ya da kayıp saptanırsa, MSI testi ile doğrulama yapılabilir.

Sonuç olarak, İHK genellikle ilk tercih edilirken, bazı durumlarda MSI testi veya NGS gibi ek yöntemler tanıyı kesinleştirmek için kullanılabilir.

---

Yüksek Riskli, dMMR-pozitif Endometriyal Kanser için Adjuvan Pembrolizumab: KEYNOTE-B21 Çalışmasının Bulguları

Bu yazıda, KEYNOTE-B21 (GOG-3053/ENGOT-en11) olarak bilinen ve 2024 Uluslararası Jinekolojik Kanser Derneği Toplantısı’nda sunulan çalışmanın bulguları ele alınmaktadır. Çalışma, yüksek riskli, yeni tanı almış endometriyal kanser hastalarında pembrolizumab + adjuvan kemoterapi ± radyoterapinin etkilerini incelemiştir.

KEYNOTE-B21 Çalışmasının Tasarımı

Amaç: Yüksek riskli, dMMR endometriyal kanser hastalarında, adjuvan pembrolizumabın (PD-1 inhibitörü) kemoterapi ± radyoterapi ile birlikte uygulanmasının kanser tekrarını önleme ve sağkalım üzerindeki etkilerini incelemek.

Katılımcı Kriterleri:

• Yüksek Riskli Endometriyal Kanser: Seröz veya berrak hücreli histoloji, evre 3-4a hastalık veya p53 mutasyonu pozitif evre 1 hastalık.
• Küratif amaçlı cerrahi geçiren ve cerrahi sonrası artık hastalık bulunmayan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Yöntem:

Hasta grubuna radyoterapi uygulanıp uygulanmaması, araştırmacının tercihine bırakılmıştır.

Tüm hastalar, adjuvan kemoterapi (karboplatin + paklitaksel) ile birlikte ya plasebo ya da pembrolizumab aldı.

Birincil Sonuçlar: Progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS), tüm katılımcılar ve dMMR alt grubunda değerlendirildi.

---

Çalışma Bulguları

Tüm Katılımcılar:

• Genel çalışma sonuçları, tüm hasta grubunda negatif olarak rapor edildi.
• Plasebo ve pembrolizumab gruplarındaki PFS açısından anlamlı bir fark gözlenmedi (HR: 1.02).

dMMR Alt Grubu:

• dMMR tümörlere sahip hastalarda, pembrolizumabın eklenmesi ile progresyonsuz sağkalımda anlamlı bir iyileşme sağlandı.
• Bu grupta pembrolizumab eklenmesi, kanserin ilerleme riskini %69 azalttı (HR: 0.31, plasebo grubuna kıyasla belirgin bir avantaj sağladı).

• Bu sonuç, önceki immünoterapi çalışmalarındaki (GY018, RUBY, AtTEnd, DUO-E) dMMR alt gruplarında gözlenen bulgularla uyumlu bulundu.

Yan Etkiler ve Yaşam Kalitesi:

• Pembrolizumab grubunda, kemoterapiye kıyasla yeni bir güvenlik sinyali gözlenmedi.
• Kalite yaşam analizlerinde iki grup arasında anlamlı bir fark bulunmadı.

İstatistiksel Sınırlamalar:

• dMMR alt grubundaki bulgular pre-spesifik bir analiz olarak belirlense de, alfa düzeyi bu analize tahsis edilmedi. Ancak sonuçların klinik olarak anlamlı olduğu vurgulandı.

---

Sonuçların Klinik Yorumları

dMMR Popülasyonunda Kullanım: Pembrolizumab, dMMR tümörlere sahip yüksek riskli endometriyal kanser hastalarında, adjuvan tedavi olarak umut vaat etmektedir. Bu bulgular, immünoterapinin bu spesifik alt grupta standart bakımın bir parçası olabileceğini göstermektedir.

• NCCN ve FDA Onayları: Çalışma bulgularının, NCCN kılavuzlarına dahil edilip edilmeyeceği ve FDA tarafından onaylanıp onaylanmayacağı önemli bir merak konusudur.

---

Gelecekteki Araştırma Alanları

1. Kemoterapinin Eliminasyonu: dMMR popülasyonunda adjuvan tedavi olarak sadece immünoterapinin etkilerinin incelenmesi.
2. Tek Başına Pembrolizumab: KEYNOTE-C93 gibi çalışmalardan elde edilen verilerin, adjuvan tedavi alanındaki uygulamalara genişletilmesi.
3. Uzun Dönem İzlem: Pembrolizumabın nüks önlemede uzun vadeli etkilerinin değerlendirilmesi.

---

Sonuç

KEYNOTE-B21 çalışması, yüksek riskli, dMMR endometriyal kanser hastalarında adjuvan pembrolizumabın progresyonsuz sağkalımı anlamlı derecede iyileştirdiğini göstermiştir. Bu bulgular, immünoterapinin bu hasta grubunda standart bakımın bir parçası olabileceğine işaret etmektedir. Bununla birlikte, ITT popülasyonundaki negatif sonuçlar, diğer alt gruplarda tedavi stratejilerinin daha fazla araştırılmasını gerektirmektedir.