پمبرولیزوماب پس از جراحی سرطان رحم dMMR مثبت

سرطان آندومتر (رحم)شایع‌ترین سرطان زنان از نوع دستگاه تناسلی است و در سال‌های اخیر هم بروز و هم میزان مرگ آن افزایش یافته است.

در بیماران سرطان رحم که در مرحلهٔ اولیه تشخیص و جراحی شده‌اند، اما خطر عود بالایی دارند، برای پیشگیری از عود به راهبردهای مؤثرتری نیاز است.

در سال‌های اخیر، ایمنی‌درمانی‌ها نتایجی تحول‌آفرین در سرطان آندومتر داشته‌اند. به‌ویژه در حدود 30% از سرطان‌های آندومتر، تومورهای دچار نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR)، دیده می‌شوند و ایمنی‌درمانی برای این بیماران به گزینه‌ای امیدوارکننده تبدیل شده است.

اهمیت و آزمایش dMMR

نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR)به اختلال سازوکار اصلاح جفت‌شدن نادرست هنگام تکثیر DNA اشاره دارد. این اختلال با انباشت خطاهای DNA و بی‌ثباتی ژنتیکی در ایجاد سرطان نقش دارد. این ویژگی به‌ویژه در سرطان کولورکتال، آندومتر و برخی دیگر دیده می‌شود و نشانگر زیستی مهمی برای ایمنی‌درمانی است.

روش‌های آزمایش dMMR:

وضعیت dMMR را می‌توان با روش‌های مختلفِ ارزیابی عملکرد ترمیم DNA در تومور تعیین کرد:

1. ایمونوهیستوشیمی (IHC):

   • برای بررسی پروتئین‌های MMR شامل MLH1، MSH2، MSH6 و PMS2 استفاده می‌شود.
   • از دست رفتن پروتئین‌های MMR نشانهٔ dMMR است.
   • IHC روشی رایج، سریع و کم‌هزینه است.

2. آزمایش ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI):

   • تغییرپذیری نواحی ریزماهواره‌ای را می‌سنجد.
   • با PCR و توالی‌یابی انجام می‌شود.
   • MSI بالا (MSI-H) معمولاً نشان‌دهندهٔ dMMR است.

3. توالی‌یابی نسل جدید (NGS: Next-Generation Sequencing):

   • تحلیل جامع در سطح ژن انجام می‌دهد.
   • می‌تواند جهش و از دست رفتن ژن‌های MMR را تأیید کند.
   • در پژوهش‌ها و مطالعات پیشرفتهٔ ژنومی کاربرد فراوان دارد.

ایمونوهیستوشیمی (IHC)رایج‌ترین روش بالینی شناسایی dMMR است. اگر در IHC مثبت بودن یا از دست رفتن یافت شود، می‌توان با MSI تأیید کرد.

در نتیجه IHC معمولاً انتخاب نخست است و گاهی MSI یا NGS برای قطعی کردن تشخیص اضافه می‌شود.

پمبرولیزوماب ادجوانت در سرطان آندومتر پرخطرِ dMMR مثبت؛ یافته‌های KEYNOTE-B21

این نوشته یافته‌های مطالعهٔ KEYNOTE-B21 (GOG-3053/ENGOT-en11) را بررسی می‌کند که در نشست سال 2024 انجمن بین‌المللی سرطان‌های زنان ارائه شد. مطالعه در بیماران سرطان آندومتر پرخطر و تازه‌تشخیص‌یافته، اثر افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی ادجوانت همراه با یا بدون پرتودرمانی، و اثرهای این ترکیب درمانی را بررسی کرد.

طراحی مطالعهٔ KEYNOTE-B21

هدف: بررسی اثر پمبرولیزوماب ادجوانت (مهارکنندهٔ PD-1) همراه شیمی‌درمانی ± پرتودرمانی بر پیشگیری از عود و بقا در سرطان آندومتر پرخطرِ dMMR.

معیارهای شرکت:

• سرطان آندومتر پرخطر: بافت‌شناسی سروزی یا سلول روشن، مرحلهٔ 3-4a یا مرحلهٔ 1 دارای جهش p53.
• بیماران جراحی‌شده با هدف شفا و بدون بیماری باقیمانده پس از عمل وارد مطالعه شدند.

روش:

انجام پرتودرمانی به انتخاب پژوهشگر واگذار شد.

همهٔ بیماران در کنار شیمی‌درمانی ادجوانت با کاربوپلاتین + پاکلیتاکسل، دارونما یا پمبرولیزوماب دریافت کردند.

پیامدهای اصلی: بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS)، در همهٔ شرکت‌کنندگان و زیرگروه dMMR بررسی شد.

یافته‌های مطالعه

همهٔ شرکت‌کنندگان:

• نتایج کلی در کل گروه بیماران منفی گزارش شد.
• از نظر PFS، تفاوت معناداری میان دارونما و پمبرولیزوماب مشاهده نشد (HR: 1.02).

زیرگروه dMMR:

• در تومورهای dMMR، افزودن پمبرولیزوماب، بقای بدون پیشرفت را به‌طور معنادار بهبود داد.
• در این گروه، افزودن پمبرولیزوماب، خطر پیشرفت سرطان را 69% کاهش داد (HR: 0.31؛ مزیتی چشمگیر در برابر دارونما).

• نتیجه با یافته‌های زیرگروه dMMR در مطالعات قبلی ایمنی‌درمانی، شامل GY018، RUBY، AtTEnd و DUO-E، سازگار بود.

عوارض و کیفیت زندگی:

• در گروه پمبرولیزوماب، نسبت به شیمی‌درمانی، علامت ایمنی تازه‌ای دیده نشد.
• تحلیل کیفیت زندگی تفاوت معناداری میان دو گروه نشان نداد.

محدودیت آماری:

• هرچند تحلیل زیرگروه dMMR از پیش تعیین شده بود، سطح آلفا به این تحلیل تخصیص نیافت. اما اهمیت بالینی نتایج تأکید شد.

تفسیر بالینی نتایج

کاربرد در جمعیت dMMR: پمبرولیزوماب به‌عنوان ادجوانت در سرطان آندومتر پرخطرِ دارای تومور dMMR امیدوارکننده است. یافته‌ها نشان می‌دهند ایمنی‌درمانی ممکن است در این زیرگروه بخشی از مراقبت استاندارد شود.

• تأییدهای NCCN و FDA: اینکه یافته‌ها در راهنماهای NCCN وارد یا توسط FDA تأیید شوند، موضوعی مهم و مورد توجه است.

زمینه‌های پژوهش آینده

1. حذف شیمی‌درمانی: بررسی ایمنی‌درمانی تنها به‌عنوان ادجوانت در جمعیت dMMR.
2. پمبرولیزوماب تنها: گسترش داده‌های مطالعاتی مانند KEYNOTE-C93 به کاربردهای ادجوانت.
3. پیگیری بلندمدت: ارزیابی آثار پایدار پمبرولیزوماب در پیشگیری از عود.

نتیجه‌گیری

KEYNOTE-B21 نشان داد پمبرولیزوماب ادجوانت، بقای بدون پیشرفت را در سرطان آندومتر پرخطرِ dMMR به‌طور معنادار بهبود می‌دهد. این یافته‌ها از احتمال ورود ایمنی‌درمانی به مراقبت استاندارد این گروه حمایت می‌کنند. اما نتیجهٔ منفی جمعیت ITT، پژوهش بیشتر دربارهٔ راهبرد درمان در دیگر زیرگروه‌ها را ضروری می‌کند.