Pembrolizumab ოპერაციის შემდეგ dMMR-დადებითი საშვილოსნოს კიბოს დროს

ენდომეტრიუმის (საშვილოსნოს) კიბო ქალებში ყველაზე ხშირი გინეკოლოგიური კიბოა. ამასთან, ბოლო წლებში იზრდება როგორც მისი სიხშირე, ისე სიკვდილიანობა.

საშვილოსნოს კიბოს მქონე პაციენტებს, რომლებსაც დიაგნოზი ადრეულად დაესვათ და ოპერაციაც ჩაუტარდათ, მაგრამ განმეორების მაღალი რისკი აქვთ, დაავადების დაბრუნების შესაჩერებლად უფრო ეფექტიანი სტრატეგიები სჭირდებათ.

ბოლო წლებში იმუნოთერაპიამ ენდომეტრიუმის კიბოს მკურნალობაში გარდამტეხი შედეგები აჩვენა. ის განსაკუთრებით იმედის მომცემი გახდა ენდომეტრიუმის კიბოების დაახლოებით 30% -ში არსებული მცდარი შეწყვილების რეპარაციის დეფიციტის მქონე (dMMR) სიმსივნეების პაციენტებისთვის.

dMMR-ის მნიშვნელობა და ტესტირება

მცდარი შეწყვილების რეპარაციის დეფიციტი (dMMR) ნიშნავს დნმ-ის გამრავლებისას მცდარი შეწყვილებების გამსწორებელი მექანიზმის დარღვევას. dMMR უჯრედებში დნმ-ის შეცდომების დაგროვებასა და გენეტიკურ არასტაბილურობას იწვევს და კიბოს განვითარებაში მონაწილეობს. ეს თვისება განსაკუთრებით კოლორექტულ, ენდომეტრიუმისა და ზოგ სხვა კიბოში გვხვდება და იმუნოთერაპიის მნიშვნელოვანი ბიომარკერია.

dMMR ტესტირების მეთოდები:

dMMR სტატუსი შეიძლება გამოვლინდეს სხვადასხვა მეთოდით, რომლებიც სიმსივნეში დნმ-ის რეპარაციის ფუნქციურობას აფასებს:

1. იმუნოჰისტოქიმია (IHC):

   • გამოიყენება MMR ცილების (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) შესასწავლად.
   • MMR ცილების დაკარგვა dMMR-ზე მიუთითებს.
   • IHC ფართოდ გამოყენებული, სწრაფი და ეკონომიური მეთოდია.

2. მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI) ტესტი:

   • ზომავს მიკროსატელიტურ უბნებში ცვალებადობას.
   • ტარდება PCR-ითა და სეკვენირების მეთოდებით.
   • მაღალი MSI (MSI-H) ჩვეულებრივ dMMR-ის არსებობაზე მიუთითებს.

3. NGS (Next-Generation Sequencing):

   • გენურ დონეზე ფართო ანალიზს ატარებს.
   • შეუძლია MMR გენების მუტაციებისა და დანაკარგების დადასტურება.
   • ხშირად გამოიყენება კვლევითი მიზნებითა და მოწინავე გენომურ კვლევებში.

იმუნოჰისტოქიმია (IHC) კლინიკურ პრაქტიკაში dMMR-ის გამოვლენის ყველაზე გავრცელებულ მეთოდად მიიჩნევა. თუ IHC-ით დადებითობა ან დაკარგვა გამოვლინდა, დასადასტურებლად შეიძლება MSI ტესტი ჩატარდეს.

შედეგად, IHC ჩვეულებრივ პირველი არჩევანია, ხოლო ზოგ შემთხვევაში დიაგნოზის დასაზუსტებლად გამოიყენება დამატებითი MSI ტესტი ან NGS.

ადიუვანტური pembrolizumab მაღალი რისკის dMMR-დადებითი ენდომეტრიუმის კიბოსთვის: KEYNOTE-B21-ის შედეგები

ამ სტატიაში განიხილება KEYNOTE-B21 (GOG-3053/ENGOT-en11) კვლევის შედეგები, რომლებიც გინეკოლოგიური კიბოს საერთაშორისო საზოგადოების 2024 წლის შეხვედრაზე წარმოადგინეს. კვლევამ მაღალი რისკის, ახლად დიაგნოზირებული ენდომეტრიუმის კიბოს პაციენტებში pembrolizumab-ისა და ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის ± რადიოთერაპიის ეფექტები შეისწავლა.

KEYNOTE-B21 კვლევის დიზაინი

მიზანი: მაღალი რისკის dMMR ენდომეტრიუმის კიბოს პაციენტებში ადიუვანტური pembrolizumab-ის (PD-1 ინჰიბიტორი) ქიმიოთერაპიასთან ± რადიოთერაპიასთან ერთად გამოყენების გავლენის შეფასება კიბოს განმეორების პრევენციასა და გადარჩენაზე.

მონაწილეთა კრიტერიუმები:

• მაღალი რისკის ენდომეტრიუმის კიბო: სეროზული ან ნათელუჯრედოვანი ჰისტოლოგია, 3-4a სტადიის დაავადება ან p53 მუტაცია-დადებითი 1 სტადიის დაავადება.
• ჩაერთნენ პაციენტები, რომლებსაც კურაციული მიზნით ოპერაცია ჩაუტარდათ და მის შემდეგ ნარჩენი დაავადება არ ჰქონდათ.

მეთოდი:

რადიოთერაპიის გამოყენება მკვლევრის გადაწყვეტილებაზე იყო დამოკიდებული.

ყველა პაციენტი ადიუვანტურ ქიმიოთერაპიასთან (carboplatin + paclitaxel) ერთად პლაცებოს ან pembrolizumab-ს იღებდა.

პირველადი შედეგები: პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) და საერთო გადარჩენა (OS) ყველა მონაწილესა და dMMR ქვეჯგუფში შეფასდა.

კვლევის შედეგები

ყველა მონაწილე:

• პაციენტთა მთლიან ჯგუფში კვლევის საერთო შედეგები უარყოფითად შეფასდა.
• პლაცებოსა და pembrolizumab-ის ჯგუფებს შორის PFS-ის მნიშვნელოვანი განსხვავება არ გამოვლენილა (HR: 1.02).

dMMR ქვეჯგუფი:

• dMMR სიმსივნის მქონე პაციენტებში pembrolizumab-ის დამატებამ პროგრესირების გარეშე გადარჩენა მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა.
• ამ ჯგუფში pembrolizumab-ის დამატებამ კიბოს პროგრესირების რისკი 69%-ით შეამცირა (HR: 0.31, რაც პლაცებოსთან შედარებით მკვეთრ უპირატესობას იძლეოდა).

• ეს შედეგი შეესაბამებოდა წინა იმუნოთერაპიულ კვლევებში (GY018, RUBY, AtTEnd, DUO-E) dMMR ქვეჯგუფების მონაცემებს.

გვერდითი ეფექტები და ცხოვრების ხარისხი:

• Pembrolizumab-ის ჯგუფში ქიმიოთერაპიასთან შედარებით ახალი უსაფრთხოების სიგნალი არ დაფიქსირდა.
• ცხოვრების ხარისხის ანალიზში ჯგუფებს შორის მნიშვნელოვანი განსხვავება არ ყოფილა.

სტატისტიკური შეზღუდვები:

• მიუხედავად იმისა, რომ dMMR ქვეჯგუფის ანალიზი წინასწარ იყო განსაზღვრული, მას ალფა დონე არ გამოეყო. თუმცა ხაზგასმულია შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა.

შედეგების კლინიკური ინტერპრეტაცია

გამოყენება dMMR პოპულაციაში: pembrolizumab იმედის მომცემი ადიუვანტური მკურნალობაა მაღალი რისკის dMMR ენდომეტრიუმის კიბოს პაციენტებისთვის. შედეგები მიუთითებს, რომ იმუნოთერაპია ამ კონკრეტულ ქვეჯგუფში სტანდარტული მოვლის ნაწილად შეიძლება იქცეს.

• NCCN და FDA-ს დამტკიცება: მნიშვნელოვანი კითხვაა, შევა თუ არა შედეგები NCCN გაიდლაინებში და მიიღებს თუ არა მკურნალობა FDA-ს დამტკიცებას.

მომავალი კვლევის მიმართულებები

1. ქიმიოთერაპიის გამორიცხვა: dMMR პოპულაციაში მხოლოდ იმუნოთერაპიის ადიუვანტური გამოყენების ეფექტის შესწავლა.
2. მხოლოდ pembrolizumab: KEYNOTE-C93-ის მსგავსი კვლევების მონაცემების ადიუვანტურ პრაქტიკაზე გავრცელება.
3. გრძელვადიანი დაკვირვება: pembrolizumab-ის რეციდივის პრევენციაზე ხანგრძლივი გავლენის შეფასება.

დასკვნა

KEYNOTE-B21 კვლევამ აჩვენა, რომ მაღალი რისკის dMMR ენდომეტრიუმის კიბოს პაციენტებში ადიუვანტური pembrolizumab პროგრესირების გარეშე გადარჩენას მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს. ეს მიუთითებს, რომ იმუნოთერაპია ამ ჯგუფში სტანდარტული მოვლის ნაწილი შეიძლება გახდეს. თუმცა ITT პოპულაციის უარყოფითი შედეგები სხვა ქვეჯგუფებში სტრატეგიების მეტ კვლევას მოითხოვს.