Pembrolizumab nach der Operation bei dMMR-positivem Endometriumkarzinom

Das Endometriumkarzinom, also Gebärmutterkrebs, ist die häufigste gynäkologische Krebsart bei Frauen. In den vergangenen Jahren sind sowohl Erkrankungshäufigkeit als auch Sterblichkeit gestiegen.

Bei früh diagnostiziertem und operiertem Endometriumkarzinom mit hohem Rückfallrisiko werden wirksamere Strategien benötigt, um ein Wiederauftreten der Erkrankung zu verhindern.

In den vergangenen Jahren haben Immuntherapien bei Endometriumkarzinomen bahnbrechende Ergebnisse erzielt. Besonders vielversprechend sind sie bei Tumoren, die etwa 30% der Endometriumkarzinome ausmachen und eine Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) aufweisen. Für Patienten mit solchen Tumoren ist die Immuntherapie zu einer vielversprechenden Behandlungsoption geworden.

Bedeutung und Nachweis von dMMR

Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) bezeichnet eine Störung des Reparatursystems, das Fehlpaarungen bei der DNA-Vervielfältigung korrigiert. dMMR führt zur Ansammlung von DNA-Fehlern und genetischer Instabilität und spielt so eine Rolle bei der Krebsentstehung. Das Merkmal tritt besonders bei kolorektalen und endometrialen sowie einigen weiteren Tumoren auf und ist ein wichtiger Biomarker für Immuntherapien.

Testverfahren für dMMR:

Der dMMR-Status kann mit verschiedenen Verfahren untersucht werden, die die Funktion der DNA-Reparatur in Tumoren bewerten:

1. Immunhistochemie (IHC):

   • Sie untersucht MMR-Proteine wie MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2.
   • Ein Verlust von MMR-Proteinen weist auf dMMR hin.
   • IHC ist ein weitverbreitetes, schnelles und kostengünstiges Verfahren.

2. Test auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI):

   • Er misst Veränderungen in Mikrosatellitenregionen.
   • Dafür werden PCR- und Sequenzierungsverfahren eingesetzt.
   • Hohe MSI (MSI-H) deutet in der Regel auf dMMR hin.

3. NGS (Next-Generation Sequencing):

   • Es ermöglicht eine umfassende Analyse auf Genebene.
   • MMR-Genmutationen und -verluste können bestätigt werden.
   • Es wird häufig in der Forschung und bei weiterführenden genomischen Untersuchungen eingesetzt.

Immunhistochemie (IHC) gilt im klinischen Alltag als häufigstes Verfahren zum dMMR-Nachweis. Bei einem positiven Befund oder einem Proteinverlust in der IHC kann ein MSI-Test zur Bestätigung erfolgen.

IHC ist somit meist die erste Wahl; in bestimmten Situationen können zusätzliche Verfahren wie MSI-Tests oder NGS die Diagnose absichern.

Adjuvantes Pembrolizumab bei dMMR-positivem Hochrisiko-Endometriumkarzinom: KEYNOTE-B21

Dieser Beitrag behandelt die Studie KEYNOTE-B21 (GOG-3053/ENGOT-en11), deren Ergebnisse auf der Tagung der Internationalen Gesellschaft für Gynäkologische Krebserkrankungen 2024 vorgestellt wurden. Untersucht wurde bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom mit hohem Risiko die Wirkung von Pembrolizumab zusammen mit adjuvanter Chemotherapie ± Strahlentherapie.

Aufbau der KEYNOTE-B21-Studie

Ziel: Bei dMMR-positivem Hochrisiko-Endometriumkarzinom sollte untersucht werden, wie adjuvantes Pembrolizumab als PD-1-Hemmer zusammen mit Chemotherapie ± Strahlentherapie Rückfälle und Überleben beeinflusst.

Teilnahmekriterien:

• Endometriumkarzinom mit hohem Risiko: Seröse oder klarzellige Histologie, Stadium 3-4a oder Stadium 1 mit positiver p53-Mutation.
• Eingeschlossen wurden kurativ operierte Patienten ohne verbliebene Erkrankung nach der Operation.

Methode:

Ob zusätzlich bestrahlt wurde, lag im Ermessen der Prüfärzte.

Alle Patienten erhielten adjuvantes Carboplatin + Paclitaxel sowie entweder Placebo oder Pembrolizumab.

Primäre Ergebnisse: Progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) wurden sowohl bei allen Teilnehmern als auch in der dMMR-Untergruppe ausgewertet.

Ergebnisse

Alle Teilnehmer:

• Für die gesamte Studienpopulation wurden negative Ergebnisse berichtet.
• Zwischen Placebo und Pembrolizumab bestand beim PFS kein signifikanter Unterschied (HR: 1,02).

dMMR-Untergruppe:

• Bei dMMR-Tumoren verbesserte die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab das progressionsfreie Überleben signifikant.
• In dieser Gruppe senkte zusätzliches Pembrolizumab das Progressionsrisiko um 69% (HR: 0,31; ein deutlicher Vorteil gegenüber Placebo).

• Dies stimmte mit Befunden in dMMR-Untergruppen früherer Immuntherapiestudien wie GY018, RUBY, AtTEnd und DUO-E überein.

Nebenwirkungen und Lebensqualität:

• Unter Pembrolizumab zeigte sich gegenüber Chemotherapie kein neues Sicherheitssignal.
• Bei der Lebensqualität bestand zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied.

Statistische Einschränkungen:

• Die dMMR-Untergruppenanalyse war zwar vorab festgelegt, erhielt jedoch kein eigenes Alpha-Niveau. Gleichwohl wurde die klinische Bedeutung der Ergebnisse betont.

Klinische Einordnung

Einsatz bei dMMR: Adjuvantes Pembrolizumab ist bei dMMR-positivem Endometriumkarzinom mit hohem Risiko vielversprechend. Die Ergebnisse legen nahe, dass Immuntherapie in dieser speziellen Untergruppe Teil der Standardversorgung werden könnte.

• NCCN-Empfehlungen und FDA-Zulassung: Ob die Ergebnisse in NCCN-Leitlinien aufgenommen werden und zu einer FDA-Zulassung führen, bleibt eine wichtige offene Frage.

Künftige Forschungsfragen

1. Verzicht auf Chemotherapie: Untersuchung einer alleinigen adjuvanten Immuntherapie in der dMMR-Population.
2. Pembrolizumab allein: Übertragung von Erkenntnissen aus Studien wie KEYNOTE-C93 auf die adjuvante Behandlung.
3. Langzeitbeobachtung: Bewertung der langfristigen Wirkung von Pembrolizumab zur Rückfallverhütung.

Fazit

KEYNOTE-B21 zeigte bei dMMR-positivem Hochrisiko-Endometriumkarzinom eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens durch adjuvantes Pembrolizumab. Immuntherapie könnte in dieser Gruppe Teil der Standardversorgung werden. Die negativen Ergebnisse in der ITT-Population verdeutlichen jedoch den Bedarf an weiteren Untersuchungen zu Therapiestrategien in anderen Untergruppen.