dMMR-müsbət uşaqlıq xərçəngində əməliyyatdan sonra pembrolizumab

Endometrium (uşaqlıq) xərçəngi qadınlarda ən çox rast gəlinən ginekoloji xərçəng növüdür. Son illərdə həm rastgəlmə tezliyində, həm də ölüm göstəricilərində artım müşahidə olunur.

Erkən mərhələdə diaqnoz qoyulub əməliyyat olunsa da, təkrarlanma riski yüksək olan uşaqlıq xərçəngi xəstələrində xəstəliyin qayıtmasının qarşısını almaq üçün daha təsirli müalicə strategiyalarına ehtiyac var.

Son illərdə immunoterapiyalar endometrium xərçənginin müalicəsində mühüm irəliləyişlər təmin edib. İmmunoterapiya xüsusilə endometrium xərçənglərinin təxminən 30% hissəsində rast gəlinən uyğunsuzluqların təmir sistemi çatışmazlığı (dMMR) olan şişlərə malik xəstələr üçün ümidverici müalicə seçiminə çevrilib.

dMMR-in əhəmiyyəti və testi

Uyğunsuzluqların təmir sistemi çatışmazlığı (dMMR) DNA-nın çoxalması zamanı yaranan yanlış cütləşmələri düzəldən təmir mexanizmində pozğunluğu ifadə edir. dMMR hüceyrələrdə DNA səhvlərinin toplanmasına və genetik qeyri-sabitliyə səbəb olaraq xərçəngin inkişafında rol oynayır. Bu xüsusiyyət xüsusilə kolorektal, endometrium və bəzi digər xərçənglərdə görünür, immunoterapiyalar üçün mühüm biomarkerdir.

dMMR test üsulları:

dMMR statusu şişlərdə DNA təmir mexanizminin fəaliyyətini qiymətləndirən müxtəlif üsullarla müəyyən edilə bilər:

1. İmmunohistokimya (IHK):

   • MMR zülallarını (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) araşdırmaq üçün istifadə olunur.
   • MMR zülallarının itkisi dMMR-ə işarə edir.
   • IHK geniş istifadə edilən, sürətli və qənaətli üsuldur.

2. Mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI) testi:

   • Mikrosatellit bölgələrindəki dəyişkənliyi ölçür.
   • PCR və sekvensləmə üsulları ilə aparılır.
   • Yüksək MSI (MSI-H) adətən dMMR varlığını göstərir.

3. NGS (yeni nəsil sekvensləmə):

   • Gen səviyyəsində əhatəli təhlil aparır.
   • MMR gen mutasiyalarını və itkilərini təsdiqləyə bilər.
   • Tədqiqat və qabaqcıl genom araşdırmalarında tez-tez istifadə olunur.

İmmunohistokimya (IHK) klinik praktikada dMMR-in aşkarlanması üçün ən geniş istifadə edilən üsul sayılır. IHK nəticəsində pozitivlik və ya itki aşkarlandıqda MSI testi ilə təsdiqləmə aparıla bilər.

Beləliklə, adətən İHK ilk seçim olsa da, bəzi hallarda diaqnozu dəqiqləşdirmək üçün MSI testi və ya NGS kimi əlavə üsullardan istifadə oluna bilər.

Yüksək riskli, dMMR-müsbət endometrium xərçəngində adyuvant pembrolizumab: KEYNOTE-B21 araşdırmasının nəticələri

Bu yazıda KEYNOTE-B21 (GOG-3053/ENGOT-en11) adlı və 2024 Beynəlxalq Ginekoloji Xərçəng Cəmiyyətinin toplantısında təqdim olunan araşdırmanın nəticələri nəzərdən keçirilir. Araşdırma yüksək riskli, yeni diaqnoz qoyulmuş endometrium xərçəngi xəstələrində pembrolizumab + adyuvant kimyaterapiya ± radioterapiyanın təsirini qiymətləndirib.

KEYNOTE-B21 araşdırmasının dizaynı

Məqsəd: Yüksək riskli, dMMR endometrium xərçəngi xəstələrində adyuvant pembrolizumabın (PD-1 inhibitoru) kimyaterapiya ± radioterapiya ilə birlikdə xərçəngin təkrarlanmasının qarşısının alınmasına və sağqalıma təsirini araşdırmaq.

İştirakçı meyarları:

• Yüksək riskli endometrium xərçəngi: Seroz və ya şəffaf hüceyrəli histologiya, 3-4a mərhələ xəstəlik və ya p53 mutasiyası müsbət 1 mərhələ xəstəlik.
• Sağaltmaq məqsədilə əməliyyat olunmuş və əməliyyatdan sonra qalıq xəstəliyi olmayan xəstələr araşdırmaya daxil edilib.

Üsul:

Xəstələrə radioterapiyanın tətbiq edilib-edilməməsi tədqiqatçının seçiminə buraxılıb.

Bütün xəstələr adyuvant kimyaterapiya (karboplatin + paklitaksel) ilə birlikdə ya plasebo, ya da pembrolizumab alıb.

Əsas nəticələr: İrəliləməsiz sağqalım (PFS) və ümumi sağqalım (OS) bütün iştirakçılarda və dMMR alt qrupunda qiymətləndirilib.

Araşdırmanın nəticələri

Bütün iştirakçılar:

• Ümumi araşdırma nəticələri bütün xəstə qrupunda mənfi olub.
• Plasebo və pembrolizumab qrupları arasında PFS baxımından əhəmiyyətli fərq müşahidə edilməyib (HR: 1,02).

dMMR alt qrupu:

• dMMR şişləri olan xəstələrdə pembrolizumabın əlavə olunması irəliləməsiz sağqalımı əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırıb.
• Bu qrupda pembrolizumabın əlavə olunması xərçəngin irəliləmə riskini 69% azaldıb (HR: 0,31, plasebo qrupu ilə müqayisədə nəzərəçarpacaq üstünlük təmin edib).

• Bu nəticə əvvəlki immunoterapiya araşdırmalarının (GY018, RUBY, AtTEnd, DUO-E) dMMR alt qruplarında müşahidə olunan nəticələrlə uyğun olub.

Yan təsirlər və həyat keyfiyyəti:

• Pembrolizumab qrupunda kimyaterapiya ilə müqayisədə yeni təhlükəsizlik siqnalı müşahidə edilməyib.
• Həyat keyfiyyəti təhlillərində iki qrup arasında əhəmiyyətli fərq aşkar edilməyib.

Statistik məhdudiyyətlər:

• dMMR alt qrupundakı nəticələr əvvəlcədən müəyyən edilmiş təhlil olsa da, bu təhlilə alfa səviyyəsi ayrılmayıb. Bununla belə, nəticələrin klinik baxımdan əhəmiyyətli olduğu vurğulanıb.

Nəticələrin klinik şərhi

dMMR populyasiyasında istifadə: Pembrolizumab dMMR şişləri olan yüksək riskli endometrium xərçəngi xəstələrində adyuvant müalicə kimi ümid verir. Bu nəticələr immunoterapiyanın həmin xüsusi alt qrupda standart müalicənin bir hissəsinə çevrilə biləcəyini göstərir.

• NCCN və FDA təsdiqləri: Araşdırma nəticələrinin NCCN tövsiyələrinə daxil edilib-edilməyəcəyi və FDA tərəfindən təsdiqlənib-təsdiqlənməyəcəyi böyük maraq doğurur.

Gələcək tədqiqat istiqamətləri

1. Kimyaterapiyanın çıxarılması: dMMR populyasiyasında adyuvant müalicə kimi yalnız immunoterapiyanın təsirinin araşdırılması.
2. Tək pembrolizumab: KEYNOTE-C93 kimi araşdırmaların məlumatlarının adyuvant müalicədəki tətbiqlərə genişləndirilməsi.
3. Uzunmüddətli izləmə: Pembrolizumabın təkrarlanmanın qarşısının alınmasına uzunmüddətli təsirinin qiymətləndirilməsi.

Nəticə

KEYNOTE-B21 araşdırması yüksək riskli, dMMR endometrium xərçəngi xəstələrində adyuvant pembrolizumabın irəliləməsiz sağqalımı əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığını göstərib. Bu nəticələr immunoterapiyanın həmin xəstə qrupunda standart müalicənin bir hissəsi ola biləcəyinə işarə edir. Bununla yanaşı, ITT populyasiyasındakı mənfi nəticələr digər alt qruplarda müalicə strategiyalarının daha çox araşdırılmasını tələb edir.