دواء جديد على ساحة سرطان الرئة: إيفونيسيماب – نتائج لافتة مقابل Keytruda

هل تأتي نقطة تحول جديدة في علاج سرطان الرئة؟ ظهرت أخيرًا البيانات المنتظرة بترقب عن إيفونيسيماب الذي طورته Akeso Biopharma وSummit Therapeutics. ويحمل إيفونيسيماب، وهو جسم مضاد ثنائي النوعية لـPD-1/VEGF، إمكانية أن يصبح علاجًا معياريًا جديدًا لسرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK). وهذه النتائج من دراسة HARMONi-2 الصينية لافتة جدًا.

بيانات إيفونيسيماب اللافتة

خفض إيفونيسيماب خطر تقدم المرض أو الوفاة بنسبة %49 مقارنةً بالعلاج المناعي Keytruda من Merck منفردًا. وتحققت النتيجة في HARMONi-2 لدى مرضى KHDAK الإيجابي لـPD-L1، وعُرضت في المؤتمر العالمي لسرطان الرئة 2024. وتُظهر البيانات مدى فاعليته في منع تقدم المرض.

كذلك أطال إيفونيسيماب المدة التي يعيشها المرضى دون تقدم الورم بمقدار 5.32 أشهر، فرفع وسيط مدة البقاء دون تقدم المرض إلى 11.1 شهرًا. وهذا فرق مهم مقارنةً بمدة البقاء دون تقدم المرض مع Keytruda البالغة 5.8 أشهر.

ما آلية تأثير إيفونيسيماب؟

الجسم المضاد ثنائي النوعية PD-1/VEGF طريقة علاجية صُممت لزيادة فاعلية الجهاز المناعي ضد الخلايا السرطانية. والأجسام المضادة ثنائية النوعية تستطيع الارتباط بهدفين مختلفين في الوقت نفسه. وهنا يُستهدف جزيئان مهمان هما PD-1 وVEGF:

1. PD-1: جزيء يمنع الخلايا المناعية، وخصوصًا التائية، من مهاجمة الخلايا السرطانية. وقد يحفز تثبيط PD-1 الجهاز المناعي لمهاجمة السرطان.

2. VEGF: جزيء يؤدي إلى ما يدعم نمو الخلايا السرطانية، وهو تشكل أوعية دموية جديدة، أي تكون الأوعية من حيث تأثيره. ويمنع تثبيط VEGF تغذية الخلايا السرطانية ونموها.

تصميم دراسة HARMONi-2

دراسة HARMONi-2 الصينأُجريت فيها بوصفها بحثًا سريريًا.

اختُبر فيها الجسم المضاد ثنائي النوعية إيفونيسيماب مقابل العلاج المناعي Keytruda، بمادته الفعالة بيمبروليزوماب. وأُجريت خصوصًا لدى مرضى لم يسبق علاجهم، وإيجابيين لـPD-L1 من حيث خصائصهم.

الخصائص الأساسية للدراسة هي التالية:

• مجموعة المرضى: شملت الدراسة مرضى KHDAK الإيجابيين لـPD-L1. وشارك مرضى بمستويات PD-L1 مختلفة، سواء ذوو TPS مرتفع %50 أو أكثر أو ذوو PD-L1 منخفض. كذلك شملت مجموعات فرعية مثل المدخنين ومن لم يدخنوا مطلقًا وذوي النقائل الدماغية.

• أذرع العلاج: وُزع المرضى إلى مجموعتين، تلقت إحداهما إيفونيسيماب والأخرى Keytruda. وقورنت بينهما نتائج أساسية مثل البقاء دون تقدم المرض (PFS) و البقاء الإجمالي (OS) من حيث النتائج الرئيسية.

• الهدف الرئيسي: كان الهدف الأساسي تقييم تأثير إيفونيسيماب مقارنةً بـKeytruda في مدة الحياة دون تقدم الورم، أي البقاء دون تقدم المرض (PFS) لدى المرضى.

• تقييم السلامة: كانت الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج، وخصوصًا المرتبطة بتثبيط VEGF مثل خطر النزيف، محورًا مهمًا للدراسة.

استراتيجية الاستهداف المزدوج

يقدم إيفونيسيماب طريقة علاج تستهدف PD-1 وVEGF في آن واحد. وليست هذه الاستراتيجية جديدة في الحقيقة. فمثلًا يُستخدم Tecentriq، مثبط PD-L1 من Roche، مع Altuzan بمادته الفعالة بيفاسيزوماب المثبطة لـVEGF، في علاج KHDAK. لكن Altuzan لا يُفضل لدى سرطان الرئة الحرشفي بسبب خطر نزيف الرئة. أما إيفونيسيماب فلا يواجه هذه المشكلة. ففي الدراسة لوحظ نزيف لدى %14.7 من متلقي إيفونيسيماب، مقابل %11.1 مع Keytruda. لكن الحالات الخطيرة حدثت بندرة شديدة.

حقق إيفونيسيماب مقارنةً بـKeytruda تحسنًا في نتائج البقاء دون تقدم المرض للمجموعات الفرعية التالية:

• مرضى KHDAK الحرشفي: تحسن %50
• مرضى KHDAK غير الحرشفي: تحسن %45
• مرضى PD-L1 المرتفع، مع درجة TPS %50 أو أكثر: تحسن %52
• مرضى PD-L1 المنخفض (≥%1 – <%50): تحسن %46
• المرضى ذوو النقائل الدماغية: تحسن %45
• المرضى الذين لم يدخنوا: تحسن %61
• المرضى المدخنون: تحسن %49
• المرضى الذين دخنوا سابقًا: تحسن %43

السلامة والآثار الجانبية

لوحظت بعض الآثار الجانبية المرتبطة بـVEGF لدى متلقي إيفونيسيماب. ففي مجموعته، ظهرت البيلة البروتينية بنسبة %31.5 وارتفاع الضغط بنسبة %15.7. وفي مجموعة Keytruda كانت النسبتان %10.5 و%2.5 على الترتيب. لكن لم يتجاوز أي منها الدرجة 3. ولم يسبب ترك العلاج. ولوحظت آثار خطيرة لدى %18.9 من مرضى KHDAK الحرشفي المتلقين لإيفونيسيماب، مقابل %18.7 في مجموعة Keytruda. وكان معدل الوفاة المرتبطة بالعلاج %0.5 في مجموعة إيفونيسيماب و%1 في مجموعة Keytruda.

ما المتوقع عالميًا؟

يلزم اتخاذ خطوة مهمة لقبول إيفونيسيماب عالميًا. فلأن HARMONi-2 أُجريت في الصين وحدها، قد لا تكفي النتائج لموافقة FDA، إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، أو غيرها من الهيئات الرائدة. ويُخطط لبدء دراسة عالمية من المرحلة 3، وستحدد نتائجها ما إذا كان إيفونيسيماب سيصبح معيارًا علاجيًا جديدًا عالميًا.

التعليق

وسيط البقاء دون تقدم المرض مع إيفونيسيماب (11.14 شهرًا)، لدى مرضى KHDAK غير الحرشفي ذوي PD-L1 المرتفع، قريب من نتائج Keytruda والعلاج الكيميائي كمزيج، إذ بلغ البقاء في الدراسات 11.1 شهرًا. لكن ينبغي تذكر ضرورة الحذر في هذه المقارنات بسبب اختلاف مجموعات المرضى بين الدراسات. فمثلًا حقق تحليل فرعي لدى مرضى يابانيين مدة بقاء دون تقدم المرض 16.5 شهرًا مع مزيج Keytruda والكيميائي.

إيفونيسيماب، فيما يخص مدة البقاء الإجمالي فبياناته لم تنضج بعد ويستمر جمعها. وكان Keytruda، في دراسة سابقة هي KEYNOTE-042 من حيث الدراسة، قد رفع وسيط البقاء الإجمالي إلى 16.7 شهرًا. ولذلك يُعتقد أن نتائج البقاء الإجمالي ستكون حاسمة لحصول إيفونيسيماب على موافقة FDA.

الخلاصة: مستقبل إيفونيسيماب

لإيفونيسيماب إمكانات مهمة في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا. وتُظهر نتائج HARMONi-2 أنه واعد في تأخير تقدم المرض وإطالة الحياة لدى مرضى KHDAK الإيجابيين لـPD-L1. لكن تلزم بيانات ودراسات أكثر لقبوله عالميًا وحصوله على موافقة FDA. وتعتقد Akeso وSummit أنه يتقدم سريعًا في طريق أن يصبح «علاجًا مناعيًا من الجيل الجديد» من حيث مستقبله.