ახალი პრეპარატი ფილტვის კიბოსთვის: ივონესციმაბი — შთამბეჭდავი შედეგები Keytruda-ს წინააღმდეგ

ახლოვდება ახალი გარდამტეხი ეტაპი ფილტვის კიბოს მკურნალობაში? Akeso Biopharma-სა და Summit Therapeutics-ის მიერ შემუშავებული ივონესციმაბის ნანატრი მონაცემები საბოლოოდ გამოქვეყნდა. PD-1/VEGF ბისპეციფიკურ ანტისხეულ ივონესციმაბს არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (KHDAK) ახალი სტანდარტული მკურნალობის პოტენციალი აქვს. ჩინეთში HARMONi-2 კვლევით მიღებული შედეგები საყურადღებოა.

ივონესციმაბის შთამბეჭდავი მონაცემები

ივონესციმაბმა Merck-ის იმუნოთერაპია Keytruda-ს მონოთერაპიასთან შედარებით პროგრესირების ან სიკვდილის რისკი 49%-ით შეამცირა. შედეგი HARMONi-2 კვლევაში PD-L1-დადებითი KHDAK პაციენტებში მიიღეს და 2024 წლის ფილტვის კიბოს მსოფლიო კონფერენციაზე წარადგინეს. მონაცემები აჩვენებს, რამდენად ეფექტიანია ივონესციმაბი პროგრესირების თავიდან ასაცილებლად.

ივონესციმაბმა სიმსივნის პროგრესირების გარეშე ცხოვრების დრო ასევე 5,32 თვით გაახანგრძლივა და მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა 11,1 თვემდე გაზარდა. ეს მნიშვნელოვანი სხვაობაა Keytruda-ს 5,8 თვესთან შედარებით.

როგორ მოქმედებს ივონესციმაბი?

PD-1/VEGF ბისპეციფიკური ანტისხეული იმუნური სისტემის კიბოს უჯრედების წინააღმდეგ უფრო ეფექტიანი მოქმედებისთვის შექმნილი მკურნალობაა. ბისპეციფიკურ ანტისხეულებს ერთდროულად ორ სხვადასხვა სამიზნესთან დაკავშირება შეუძლია. ამ შემთხვევაში ორი მნიშვნელოვანი მოლეკულა, PD-1 და VEGF, არის სამიზნე:

1. PD-1: მოლეკულაა, რომელიც იმუნური უჯრედების (განსაკუთრებით T უჯრედების) კიბოს უჯრედებზე შეტევას აფერხებს. PD-1-ის დაბლოკვამ იმუნური სისტემის კიბოზე შეტევა შეიძლება გაააქტიუროს.

2. VEGF: კიბოს უჯრედების ზრდის მხარდამჭერი ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნის (ანგიოგენეზის) გამომწვევი მოლეკულაა. VEGF-ის დაბლოკვა კიბოს უჯრედების კვებასა და ზრდას აფერხებს.

HARMONi-2 კვლევის დიზაინი

HARMONi-2 კვლევა ჩინეთში ჩატარებული კლინიკური კვლევაა.

ბისპეციფიკური ანტისხეული ივონესციმაბი მოქმედ ნივთიერება პემბროლიზუმაბის შემცველ იმუნოთერაპია Keytruda-ს შეადარეს. კვლევა განსაკუთრებით წინასწარ უმკურნალებ, PD-L1-დადებით პაციენტებში ჩატარდა.

კვლევის ძირითადი მახასიათებლებია:

• პაციენტების პოპულაცია: ჩართული იყვნენ PD-L1-დადებითი KHDAK პაციენტები. მონაწილეებს PD-L1-ის განსხვავებული დონე ჰქონდათ (როგორც მაღალი TPS ქულა 50% და მეტი, ისე PD-L1-ის დაბალი დონე). ასევე მოიცავდა მწეველებს, არასდროს მწეველებსა და ტვინის მეტასტაზების მქონეთა ქვეჯგუფებს.

• მკურნალობის ჯგუფები: პაციენტები ორ ჯგუფად გაიყვნენ; ერთი ივონესციმაბს, მეორე Keytruda-ს იღებდა. მათ შორის შეადარეს ძირითადი შედეგები, როგორიცაა პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) და საერთო გადარჩენა (OS).

• პირველადი მიზანი: ძირითადი მიზანი Keytruda-სთან შედარებით ივონესციმაბის გავლენის შეფასება იყო პაციენტთა სიმსივნის პროგრესირების გარეშე სიცოცხლის ხანგრძლივობაზე (პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, PFS).

• უსაფრთხოების შეფასება: მნიშვნელოვანი ფოკუსი მკურნალობასთან დაკავშირებული მოვლენები, განსაკუთრებით VEGF-ის დათრგუნვასთან დაკავშირებული სისხლდენის მსგავსი რისკები იყო.

ორმაგი დამიზნების სტრატეგია

ივონესციმაბი ერთდროულად PD-1-სა და VEGF-ს იღებს სამიზნედ. ეს სტრატეგია ახალი არ არის. მაგალითად, Roche-ის PD-L1 ინჰიბიტორი Tecentriq მოქმედ ნივთიერება ბევაციზუმაბის შემცველ VEGF ინჰიბიტორ Altuzan-თან ერთად KHDAK-ში გამოიყენება. თუმცა Altuzan ბრტყელუჯრედოვანი ფილტვის კიბოსას ფილტვის სისხლდენის რისკის გამო სასურველი არ არის. ივონესციმაბს ეს პრობლემა არ ხვდება. მის მიმღებთა 14,7%-ში სისხლდენა დაფიქსირდა, Keytruda-ს ჯგუფში კი 11,1%-ში, თუმცა სერიოზული შემთხვევები ძალიან იშვიათი იყო.

Keytruda-სთან შედარებით ივონესციმაბმა შემდეგ ქვეჯგუფებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენა გააუმჯობესა:

• ბრტყელუჯრედოვანი KHDAK პაციენტები: 50% გაუმჯობესება
• არაბრტყელუჯრედოვანი KHDAK პაციენტები: 45% გაუმჯობესება
• მაღალი PD-L1-ის (TPS ქულა 50% და მეტი) მქონე პაციენტები: 52% გაუმჯობესება
• დაბალი PD-L1-ის (≥1% – <50%) მქონე პაციენტები: 46% გაუმჯობესება
• ტვინის მეტასტაზების მქონე პაციენტები: 45% გაუმჯობესება
• არასდროს მწეველი პაციენტები: 61% გაუმჯობესება
• მწეველი პაციენტები: 49% გაუმჯობესება
• ყოფილი მწეველი პაციენტები: 43% გაუმჯობესება

უსაფრთხოება და გვერდითი მოვლენები

ივონესციმაბის მიმღებებში VEGF-თან დაკავშირებული მოვლენები გამოვლინდა: პროტეინურია 31,5%-ში და ჰიპერტენზია 15,7%-ში. Keytruda-ს ჯგუფში, შესაბამისად, 10,5% და 2,5% იყო. არცერთი მათგანი ხარისხი 3-ს არ აღემატებოდა და მკურნალობის შეწყვეტა არ გამოუწვევია. ივონესციმაბით ნამკურნალებ ბრტყელუჯრედოვანი KHDAK პაციენტთა 18,9%-ში სერიოზული მოვლენები აღინიშნა, Keytruda-ს ჯგუფში კი 18,7%-ში. მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილიანობა ივონესციმაბის ჯგუფში 0,5%, Keytruda-ს ჯგუფში კი 1% იყო.

რა არის მოსალოდნელი მსოფლიო მასშტაბით?

ივონესციმაბის გლობალური მიღებისთვის მნიშვნელოვანი ნაბიჯია გადასადგმელი. HARMONi-2 მხოლოდ ჩინეთში ჩატარდა და შესაძლოა FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) ან სხვა წამყვანი ორგანოების დამტკიცებისთვის საკმარისი არ იყოს. იგეგმება გლობალური ფაზა 3 კვლევა, რომლის შედეგებიც განსაზღვრავს, გახდება თუ არა ივონესციმაბი ახალი მსოფლიო სტანდარტი.

კომენტარი

ივონესციმაბის მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (11,14 თვე) მაღალი PD-L1-ის მქონე არაბრტყელუჯრედოვანი KHDAK პაციენტებში Keytruda-სა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციის კვლევებში მიღებულ 11,1 თვეს ჰგავს. თუმცა მონაწილეთა ჯგუფების განსხვავების გამო ასეთი შედარებები ფრთხილად უნდა განვიხილოთ. მაგალითად, იაპონელი პაციენტების ქვეჯგუფის ანალიზში Keytruda-სა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციამ 16,5-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენა აჩვენა.

ივონესციმაბის საერთო გადარჩენის მონაცემები ჯერ მოუმწიფებელია და მათი შეგროვება გრძელდება. Keytruda-მ წინა KEYNOTE-042 კვლევაში მედიანური საერთო გადარჩენა 16,7 თვემდე გაზარდა. ამიტომ მიიჩნევა, რომ FDA-ის დამტკიცებისთვის ივონესციმაბის საერთო გადარჩენის შედეგებს კრიტიკული მნიშვნელობა ექნება.

დასკვნა: ივონესციმაბის მომავალი

ივონესციმაბს არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მკურნალობაში მნიშვნელოვანი პოტენციალი აქვს. HARMONi-2 შედეგები მიუთითებს PD-L1-დადებით KHDAK პაციენტებში პროგრესირების გადავადებისა და სიცოცხლის გახანგრძლივების იმედისმომცემ შესაძლებლობაზე. თუმცა გლობალური მიღებისა და FDA-ის დამტკიცებისთვის მეტი მონაცემი და კვლევაა საჭირო. Akeso და Summit მიიჩნევს, რომ ივონესციმაბი "ახალი თაობის იმუნოთერაპიისკენ" სწრაფად მიიწევს.