دواء جديد لسرطان الكلى مستلهم من نوبل 2019 يثير الحماس: مثبط HIF2A

جائزة نوبل للطب 2019مُنحت لأبحاث كيفية إحساس الخلايا بوجود الأكسجين وتكيفها مع نقص الأكسجة (انخفاض الأكسجين). ولكي تنمو الأورام سريعًا، يلزمها أيضًا استخدام آليات التكيف الخلوي مع نقص الأكسجة بكفاءة. ومن هنا نشأت فكرة فعالية أدوية تستهدف تكيف الخلايا الورمية مع نقص الأكسجة في علاج السرطان، وبدأ تطويرها. والجزيء الصغير الجديد، الأول في فئته، هو مثبط العامل المحرَّض بنقص الأكسجة 2 ألفا (HIF2A), النقيلي (المرحلة 4) سرطان الكلى ذو الخلايا الصافية لدى مرضاه الذين تلقوا خطوطًا علاجية متعددة سابقًا، أظهر نشاطًا مهمًا مضادًا للسرطان بوصفه عاملًا منفردًا. ونتائج دراسة المرحلة I / II لهذا المثبط HIF2A، في ندوة سرطانات الجهاز البولي والتناسلي 2020قدمها الدكتور Toni Choueiri. وأبلغ الباحثون عن الدواء ذي الرمز MK-6482 ، وهو مثبط HIF2A، لدى المرضى المعالجين به في جميع فئات الخطر، عن معدل استجابة % 24 وهذا ما أبلغوا عنه. وبناء عليه، بدأت دراسة مرحلة III. ومثبط HIF2A عامل anti-مولد للأوعية أي مضاد لتولدها، يمنع نمو أوعية جديدة تغذي أورام الكلى. ويُظهر MK-6482 منفردًا في جميع فئات الخطر (السيئة والمتوسطة والجيدة والفئات المقاومة للعلاج المكثف) معدل استجابة إجماليًا % 24، وهو واعد جدًا.

ما آلية عمل مثبط HIF2A؟

أصداء جائزة نوبل للطب 2019... يستهدف الدواء جزءًا من آلية إحساس الجسم بمستويات الأكسجين وتشغيل الجينات التي تتيح تكيفه مع نقص الأكسجة بإنتاج مزيد من الكريات الحمراء وتكوين أوعية جديدة. جائزة نوبل للطب 2019مُنحت لاكتشاف هذه الآلية المعقدة التي يستطيع السرطان استخدامها لمساعدة الأورام على البقاء والنمو.

لدى معظم مرضى سرطان الكلى ذي الخلايا الصافية، يكون المعروف باسم von Hippel-Lindau، وهو البروتين الكابح للورم غير وظيفي. فتتراكم بروتينات العامل المرتبط بنقص الأكسجة داخل الخلية الورمية، وتبلغ خطأً عن نقص الأكسجين، وتحفز نمو الورم بتنشيط تكوّن الأوعية. ومهد فهم هذه العملية غير الطبيعية لأدوية جديدة، منها MK-6482. وتميزه استهداف HIF2A مباشرة، مما يثبط نمو الخلايا السرطانية وتكاثرها وتكوّن الأوعية غير الطبيعي.

نتائج بحث المرحلة I / II

• شملت دراسة MK-6482 عدد 55 مريضًا بسرطان كلى متقدم ذي خلايا صافية، تلقوا سابقًا متوسط ثلاثة خطوط علاجية.
• بعد متابعة متوسطها 13 شهرًا، بلغ معدل الاستجابة الإجمالي % 24، وكانت هناك 13 استجابة جزئية مؤكدة.
• لدى 41 مريضًا، معدل السيطرة على المرض % 80 مع مرض مستقر. ومن 5 مرضى عاليي الخطورة، استجاب 2 جزئيًا؛ ومن 40 متوسط الخطورة استجاب 10؛ ومن 10 منخفضي الخطورة استجاب 1.
• لم يُبلغ وسيط مدة الاستجابة: كان لدى % 81 من المرضى استجابة مقدرة أطول من 6 أشهر، وواصل 16 مريضًا العلاج أكثر من 12 شهرًا.
• وسيط مدة البقاء دون تقدم المرض 11 شهرًا.
• أشيع الآثار الجانبية لجميع الدرجات والأسباب (>% 30) كانت فقر الدم (% 75) والتعب (% 67) وضيق النفس (% 47) والغثيان (% 33) والسعال (% 31). وكان فقر الدم (% 26) ونقص الأكسجة (% 15) أشيع الآثار الخطيرة (الدرجة 3). ولم تُرصد آثار دوائية من الدرجة 4 أو 5.

الخلاصة MK-6482 جيد التحمل بملف سلامة ملائم، وأظهر فعالية واعدة منفردًا لدى مرضى سرطان الخلايا الكلوية الصافية المعالجين بكثافة، عبر فئات خطر قاعدة البيانات الدولية لسرطان الكلى النقيلي RCC.