Un medicament nou pentru cancerul renal, inspirat de Nobelul din 2019, stârnește interes: inhibitorul HIF2A

Premiul Nobel pentru Medicină din 2019 a fost acordat pentru cercetările privind modul în care celulele simt prezența oxigenului și se adaptează la hipoxie (nivel scăzut de oxigen). Și tumorile, pentru a crește rapid, trebuie să utilizeze eficient mecanismele celulare de adaptare la hipoxie. De aici a apărut ideea că medicamentele care țintesc mecanismele de adaptare a celulelor tumorale la hipoxie ar putea fi eficiente în tratamentul cancerului și au început cercetările pentru dezvoltarea lor. O moleculă mică nouă, prima din clasa sa, inhibitorul factorului 2 alfa inductibil de hipoxie (HIF2A), în context metastatic (stadiul 4) de cancer renal cu celule clare a demonstrat o activitate anticancer semnificativă ca agent unic la pacienții cu acest tip de cancer care primiseră anterior mai multe linii de tratament. Rezultatele studiului de fază I / II privind acest inhibitor HIF2A au fost prezentate la Simpozionul pentru Cancere Genitourinare din 2020 de dr. Toni Choueiri. Cercetătorii au raportat că, la pacienții tratați cu inhibitorul având numele de cod MK-6482 , acest inhibitor HIF2A a avut, în toate categoriile de risc, o rată de răspuns de 24%. Pe baza acestor rezultate a fost inițiat un studiu de fază III. Inhibitorul HIF2A este un agent anti-angiogenic, care împiedică dezvoltarea vaselor de sânge noi ce alimentează tumorile renale. MK-6482, ca agent unic, arată în general o rată de răspuns de 24% în toate categoriile de risc (nefavorabil, intermediar și favorabil, precum și la pacienții rezistenți la tratamente intensive) și este foarte promițător.

Care este mecanismul de acțiune al inhibitorului HIF2A?

Ecouri ale Premiului Nobel pentru Medicină din 2019... Medicamentul țintește o componentă a mecanismului prin care organismul detectează nivelurile de oxigen și activează genele ce îi permit să se adapteze la hipoxie, producând mai multe globule roșii și formând vase de sânge noi. Premiul Nobel pentru Medicină din 2019 a fost acordat pentru descoperirea acestui mecanism complex, care poate fi folosit de cancer pentru a ajuta tumorile să supraviețuiască și să crească.

La majoritatea pacienților cu cancer renal cu celule clare, proteina supresoare tumorală cunoscută ca von Hippel-Lindau nu este funcțională. Ca urmare, proteinele factorilor legați de hipoxie se acumulează în celula tumorală, semnalizează în mod fals lipsa de oxigen și declanșează creșterea tumorii activând formarea vaselor de sânge. Înțelegerea acestui proces anormal a deschis calea unor medicamente noi pentru cancer, MK-6482 fiind unul dintre ele. Particularitatea sa este că țintește direct HIF2A, ceea ce duce la inhibarea creșterii și proliferării celulelor canceroase și a formării anormale de vase de sânge.

Rezultatele studiului de fază I / II

• Studiul MK-6482 a inclus 55 de pacienți cu cancer renal cu celule clare în stadiu avansat, care primiseră anterior, în medie, trei linii de tratament.
• După o urmărire medie de 13 luni, rata generală de răspuns a fost de 24% și au existat 13 răspunsuri parțiale confirmate.
• La 41 de pacienți, cu o rată de control al bolii de 80% , boala a fost stabilă. Au avut răspuns parțial 2 dintre cei 5 pacienți cu risc; 10 dintre cei 40 cu risc intermediar; și 1 dintre cei 10 cu risc scăzut.
• Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă: 81% dintre pacienți aveau un răspuns estimat de peste 6 luni, iar 16 pacienți au continuat tratamentul mai mult de 12 luni.
• Durata mediană a supraviețuirii fără progresie a fost de 11 luni.
• Cele mai frecvente (>30%) reacții adverse de orice grad și din orice cauză au fost anemia (75%), oboseala (67%), dispneea (47%), greața (33%) și tusea (31%). Anemia (26%) și hipoxia (15%) au fost cele mai frecvente reacții adverse severe (grad 3). Nu au fost observate reacții adverse de grad 4 sau 5 legate de medicament.

Concluzie MK-6482 este bine tolerat, cu un profil de siguranță favorabil, și a arătat o eficacitate promițătoare ca agent unic la pacienți tratați intensiv anterior, cu carcinom renal cu celule clare din grupele de risc ale Bazei de Date Internaționale pentru RCC Metastatic.