Новый препарат от рака почки, вдохновленный Нобелевской премией 2019, вызвал воодушевление: ингибитор HIF2A

Нобелевская премия по медицине 2019была присуждена за исследования того, как клетки ощущают присутствие кислорода и к гипоксии (недостатку кислорода) приспосабливаются. Для быстрого роста опухолям также необходимо эффективно использовать клеточные механизмы адаптации к гипоксии. Именно отсюда возникла идея, что препараты, направленные на механизмы адаптации опухолевых клеток к гипоксии, могут быть эффективны при лечении рака, и началась разработка таких лекарств. Новая малая молекула, первая в своем классе, ингибитор индуцируемого гипоксией фактора 2 альфа (HIF2A), метастатический (4-я стадия) светлоклеточный рак почки у пациентов, ранее получивших несколько линий лечения, продемонстрировала значимую противоопухолевую активность в монотерапии. Результаты исследования фазы I / II этого ингибитора HIF2A Симпозиум по урогенитальным злокачественным опухолям 2020представил на нем доктор Toni Choueiri. Исследователи у пациентов, получавших этот ингибитор под кодовым названием MK-6482 , ингибитор HIF2A, во всех категориях риска частота ответа % 24 сообщили о таком результате. На основании этих данных начато исследование фазы III. Ингибитор HIF2A является анти-ангиогенным агентом, препятствующим росту новых кровеносных сосудов, питающих опухоли почки. В монотерапии MK-6482 демонстрирует общую частоту ответа % 24 во всех категориях риска (плохого, промежуточного и хорошего, а также в группах устойчивых к интенсивному лечению пациентов), что весьма обнадеживает.

Каков механизм действия ингибитора HIF2A?

Отголоски Нобелевской премии по медицине 2019... Препарат нацелен на компонент механизма, позволяющего организму определять уровень кислорода и включать гены, обеспечивающие адаптацию к гипоксии за счет образования большего числа эритроцитов и новых кровеносных сосудов. Нобелевская премия по медицине 2019была присуждена за открытие этого сложного механизма, который рак может использовать для выживания и роста опухолей.

У большинства пациентов со светлоклеточным раком почки известный как von Hippel-Lindau белок-супрессор опухоли не функционирует. В результате белки факторов, связанных с гипоксией, накапливаются внутри опухолевой клетки, ложно сигнализируют о недостатке кислорода и стимулируют рост опухоли, активируя образование кровеносных сосудов. Понимание этого аномального процесса открыло путь новым противораковым препаратам, одним из которых является MK-6482. Его отличие — непосредственное воздействие на HIF2A, приводящее к подавлению роста и пролиферации (размножения) раковых клеток и аномального образования кровеносных сосудов.

Результаты исследования фазы I / II

• Исследование MK-6482 включало 55 пациентов с распространенным светлоклеточным раком почки, ранее получивших в среднем три линии лечения.
• После среднего периода наблюдения 13 месяцев общая частота ответа составила % 24, зарегистрировано 13 подтвержденных частичных ответов.
• У 41 пациента частота контроля заболевания % 80 наблюдалось стабильное заболевание с таким показателем. Среди 5 пациентов высокого риска у 2 был частичный ответ; среди 40 пациентов промежуточного риска — у 10; среди 10 пациентов низкого риска — у 1.
• Медиана продолжительности ответа не достигнута: у % 81 пациентов расчетная продолжительность ответа превышала 6 месяцев, а 16 пациентов продолжали лечение более 12 месяцев.
• Медиана выживаемости без прогрессирования (ухудшения) составила 11 месяцев.
• Самыми частыми (>% 30) побочными эффектами всех степеней и по любым причинам были анемия (% 75), утомляемость (% 67), одышка (% 47), тошнота (% 33) и кашель (% 31). Анемия (% 26) и гипоксия (% 15) были наиболее частыми серьезными побочными эффектами (3-й степени). Связанных с препаратом побочных эффектов 4-й или 5-й степени не наблюдалось.

Вывод MK-6482 хорошо переносится при благоприятном профиле безопасности и продемонстрировал обнадеживающую эффективность в монотерапии у интенсивно леченных пациентов со светлоклеточным почечно-клеточным раком в группах риска Международной базы данных метастатического RCC.