داروی جدید سرطان کلیه با الهام از نوبل 2019 هیجان آفرید: مهارکننده HIF2A

جایزه نوبل پزشکی 2019به پژوهش‌هایی درباره حس‌کردن اکسیژن توسط سلول و سازگاری آن با هیپوکسی (کمبود اکسیژن) داده شد. تومورها نیز برای رشد سریع باید سازوکارهای سازگاری با کم‌اکسیژنی را خوب به کار ببرند. از اینجا ایده اثربخشی داروهای هدف‌گیرنده این سازوکارها در سرطان پدید آمد و توسعه دارو آغاز شد. مولکول کوچک جدید و نخستین در رده خود، مهارکننده فاکتور القاپذیر با هیپوکسی 2 آلفا (HIF2A), متاستاتیک (مرحله 4) سرطان کلیه سلول روشن در بیمارانی که چند خط درمان قبلی داشتند، به‌تنهایی فعالیت ضدسرطانی معناداری نشان داد. نتایج مطالعه فاز I / II این مهارکننده HIF2A در سمپوزیوم سرطان‌های ادراری‌تناسلی 2020توسط دکتر Toni Choueiri ارائه شد. پژوهشگران در دریافت‌کنندگان این دارو با نام رمز MK-6482 این مهارکننده HIF2A را در همه رده‌های خطر دریافت کردند، نرخ پاسخ % 24 گزارش کردند. بر پایه این یافته‌ها مطالعه فاز III آغاز شد. مهارکننده HIF2A با جلوگیری از رشد رگ‌های جدید تغذیه‌کننده تومور کلیه، ضدرگ‌زایی است. MK-6482 به‌تنهایی در همه رده‌های خطر (ضعیف، متوسط و خوب و بیماران مقاوم به درمان سنگین) نرخ پاسخ کلی % 24 نشان می‌دهد و بسیار امیدوارکننده است.

سازوکار مهارکننده HIF2A چیست؟

بازتاب‌های نوبل پزشکی 2019... دارو بخشی از سازوکار حس اکسیژن و فعال‌کردن ژن‌هایی را هدف می‌گیرد که با ساخت گلبول قرمز و عروق بیشتر، سازگاری با هیپوکسی را ممکن می‌کنند. جایزه نوبل پزشکی 2019برای کشف این سازوکار پیچیده داده شد که سرطان می‌تواند برای بقا و رشد تومور از آن استفاده کند.

در بیشتر بیماران کلیه سلول روشن، پروتئین von Hippel-Lindau موسوم به پروتئین سرکوبگر تومور کار نمی‌کند. در نتیجه پروتئین‌های فاکتور وابسته به هیپوکسی در تومور جمع می‌شوند، کمبود اکسیژن کاذب را اعلام و با فعال‌کردن رگ‌زایی رشد را تحریک می‌کنند. شناخت این روند به داروهایی چون MK-6482 انجامید. ویژگی متفاوت آن هدف‌گیری مستقیم HIF2A و جلوگیری از رشد، تکثیر و رگ‌زایی غیرعادی است.

نتایج فاز I / II

• مطالعه MK-6482 شامل 55 بیمار پیشرفته سلول روشن بود که قبلاً میانگین سه خط درمان داشتند.
• پس از میانگین 13 ماه پیگیری، پاسخ کلی % 24 و 13 پاسخ نسبی تأییدشده بود.
• در 41 بیمار، نرخ کنترل بیماری % 80 و بیماری پایدار بود. از 5 پرخطر 2، از 40 خطرمتوسط 10 و از 10 کم‌خطر 1 پاسخ نسبی داشتند.
• میانه مدت پاسخ نرسید: % 81 پاسخ برآوردی بیش از 6 ماه داشتند و 16 نفر بیش از 12 ماه درمان را ادامه دادند.
• میانه بقای بدون پیشرفت 11 ماه بود.
• شایع‌ترین (>% 30) عوارض همه درجات و علل کم‌خونی (% 75)، خستگی (% 67)، تنگی‌نفس (% 47)، تهوع (% 33) و سرفه (% 31) بود. کم‌خونی (% 26) و هیپوکسی (% 15) شایع‌ترین عوارض جدی (درجه 3) بودند. عارضه دارویی درجه 4 یا 5 دیده نشد.

نتیجه MK-6482 با ایمنی مناسب خوب تحمل می‌شود و در بیماران سنگین‌درمان‌شده کارسینوم کلیه سلول روشن، در گروه‌های خطر پایگاه بین‌المللی RCC متاستاتیک، اثر تک‌دارویی امیدوارکننده دارد.