თირკმლის კიბოსთვის 2019 წლის ნობელის პრემიით შთაგონებულმა ახალმა პრეპარატმა ინტერესი გამოიწვია: HIF2A ინჰიბიტორი

2019 წლის ნობელის პრემია მედიცინაში, უჯრედების მიერ ჟანგბადის არსებობის შეგრძნებისა და ჰიპოქსიასთან (ჟანგბადის ნაკლებობასთან) შეგუების შესწავლას მიენიჭა. სიმსივნეებმაც სწრაფი ზრდისთვის ჰიპოქსიასთან შეგუების უჯრედული მექანიზმები ეფექტიანად უნდა გამოიყენონ. ამ მოსაზრებიდან წარმოიშვა იდეა, რომ სიმსივნური უჯრედების ჰიპოქსიასთან შეგუების მექანიზმებზე მოქმედი პრეპარატები კიბოს მკურნალობაში ეფექტიანი იქნებოდა, და დაიწყო შესაბამისი პრეპარატების შემუშავება. ახალი, თავის კლასში პირველი მცირე მოლეკულა, ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორი 2 ალფას (HIF2A) ინჰიბიტორი, მეტასტაზური (4. სტადიის) ნათელუჯრედოვანი თირკმლის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებმაც მანამდე მკურნალობის რამდენიმე ხაზი მიიღეს, მონოთერაპიის სახით მნიშვნელოვანი სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა აჩვენა. ამ HIF2A ინჰიბიტორის I / II ფაზის კვლევის შედეგები 2020 წლის გენიტოურინარული კიბოების სიმპოზიუმზე დოქტორმა Toni Choueiri-მ წარმოადგინა. მკვლევრებმა კოდური სახელწოდების MK-6482 მქონე ამ HIF2A ინჰიბიტორით ნამკურნალევ პაციენტებში რისკის ყველა კატეგორიისთვის % 24 პასუხის მაჩვენებელი აღწერეს. ამ შედეგების საფუძველზე III ფაზის კვლევა დაიწყო. HIF2A ინჰიბიტორი თირკმლის სიმსივნეების მკვებავი ახალი სისხლძარღვების ზრდის შემაფერხებელი ანტი-ანგიოგენური საშუალებაა. MK-6482 მონოთერაპიის სახით რისკის ყველა კატეგორიაში (მაღალი, საშუალო და დაბალი რისკისა და ინტენსიური მკურნალობისადმი რეზისტენტულ პაციენტთა ჯგუფებში) საერთო ჯამში % 24 პასუხის მაჩვენებელს აჩვენებს და საკმაოდ იმედისმომცემია.

როგორია HIF2A ინჰიბიტორის მოქმედების მექანიზმი?

2019 წლის ნობელის პრემიის გამოძახილი მედიცინაში... პრეპარატი მოქმედებს იმ მექანიზმის ერთ კომპონენტზე, რომლითაც ორგანიზმი ჟანგბადის დონეს აღიქვამს და ააქტიურებს გენებს, რომლებიც მეტი ერითროციტისა და ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნით ჰიპოქსიასთან შეგუების საშუალებას აძლევს. 2019 წლის ნობელის პრემია მედიცინაში მიენიჭა აღმოჩენას, რომელმაც გამოავლინა ეს რთული მექანიზმი, რომელიც კიბომ სიმსივნეების გადარჩენისა და ზრდის ხელშესაწყობად შეიძლება გამოიყენოს.

ნათელუჯრედოვანი თირკმლის კიბოს მქონე პაციენტთა უმრავლესობაში von Hippel-Lindau-ს სახელით ცნობილი სიმსივნის დამთრგუნველი ცილა ფუნქციური არ არის. შედეგად, ჰიპოქსიასთან დაკავშირებული ფაქტორის ცილები სიმსივნურ უჯრედში გროვდება, ჟანგბადის ნაკლებობის მცდარ სიგნალს იძლევა და სისხლძარღვების წარმოქმნის გააქტიურებით სიმსივნის ზრდას იწვევს. ამ პათოლოგიური პროცესის გაგებამ კიბოს ახალი პრეპარატების შექმნას გაუხსნა გზა; MK-6482 ერთ-ერთი მათგანია. იგი განსხვავდება იმით, რომ უშუალოდ HIF2A-ზე მოქმედებს და ამ გზით აფერხებს კიბოს უჯრედების ზრდას, პროლიფერაციას (გამრავლებას) და პათოლოგიური სისხლძარღვების წარმოქმნას.

I / II ფაზის კვლევის შედეგები

• MK-6482-ის კვლევაში მონაწილეობდა შორსწასული ნათელუჯრედოვანი თირკმლის კიბოს მქონე 55 პაციენტი, რომლებსაც მანამდე საშუალოდ მკურნალობის სამი ხაზი ჰქონდათ მიღებული.
• საშუალოდ 13-თვიანი დაკვირვების შემდეგ საერთო პასუხის მაჩვენებელი % 24 იყო და დაფიქსირდა 13 დადასტურებული ნაწილობრივი პასუხი.
• 41 პაციენტს ჰქონდა დაავადების კონტროლის % 80 მაჩვენებლით სტაბილური დაავადება. მაღალი რისკის 5 პაციენტიდან 2-ს ჰქონდა ნაწილობრივი პასუხი; საშუალო რისკის 40 პაციენტიდან 10-ს; და დაბალი რისკის 10 პაციენტიდან 1-ს.
• პასუხის მედიანურ ხანგრძლივობას ვერ მიაღწიეს: პაციენტთა % 81-ს პასუხის სავარაუდო ხანგრძლივობა 6 თვეს აღემატებოდა, ხოლო 16 პაციენტი მკურნალობას 12 თვეზე მეტხანს აგრძელებდა.
• მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ხანგრძლივობა 11 თვე იყო.
• ყველაზე ხშირი (>% 30), ყველა ხარისხისა და ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული გვერდითი მოვლენები იყო ანემია (% 75), დაღლილობა (% 67), დისპნოე (% 47), გულისრევა (% 33) და ხველა (% 31). ანემია (% 26) და ჰიპოქსია (% 15) ყველაზე ხშირი მძიმე (3. ხარისხის) გვერდითი მოვლენები იყო. პრეპარატთან დაკავშირებული 4. ან 5. ხარისხის გვერდითი მოვლენა არ დაფიქსირებულა.

დასკვნა MK-6482 კარგად გადაიტანება და მისაღები უსაფრთხოების პროფილი აქვს; მან მონოთერაპიის სახით იმედისმომცემი ეფექტიანობა აჩვენა მეტასტაზური RCC-ის საერთაშორისო მონაცემთა ბაზის რისკის ჯგუფებში შემავალ, ინტენსიურად ნამკურნალევ ნათელუჯრედოვანი თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტებში.