Ein vom Nobelpreis 2019 inspirierter neuer Wirkstoff gegen Nierenkrebs sorgt für Aufsehen: HIF2A-Inhibitor

Medizin-Nobelpreis 2019Er wurde für Arbeiten darüber verliehen, wie Zellen Sauerstoff wahrnehmen und sich an Hypoxie (Sauerstoffmangel) anpassen. Auch Tumoren müssen die zellulären Anpassungsmechanismen gut nutzen, um rasch zu wachsen. Daraus entstand die Idee, diese Mechanismen in Tumorzellen medikamentös anzugreifen, und die Wirkstoffentwicklung begann. Ein neues kleines Molekül, das erste seiner Klasse, ein Inhibitor des hypoxieinduzierbaren Faktors 2 alpha (HIF2A), metastasierten (Stadium 4) klarzelligen Nierenkrebs betreffend, zeigte als Einzelwirkstoff relevante Antikrebsaktivität bei bereits mehrfach vorbehandelten Patienten. Die Ergebnisse der Phase-I/II-Studie dieses HIF2A-Inhibitors wurden beim Symposium für Urogenitalkarzinome 2020von Dr. Toni Choueiri vorgestellt. Die Forscher berichteten für den unter dem Code MK-6482 bekannten HIF2A-Inhibitor in sämtlichen Risikokategorien eine Ansprechrate von % 24 . Daraufhin wurde eine Phase-III-Studie begonnen. Der HIF2A-Inhibitor ist ein anti-angiogener Wirkstoff, der das Wachstum neuer, den Nierentumor versorgender Blutgefäße hemmt. MK-6482 zeigt als Monotherapie über alle Risikokategorien hinweg – ungünstig, mittel und günstig sowie stark vorbehandelte resistente Gruppen – eine Gesamtansprechrate von % 24 und ist sehr vielversprechend.

Wie wirkt der HIF2A-Inhibitor?

Nachwirkungen des Medizin-Nobelpreises 2019... Der Wirkstoff greift einen Bestandteil des Systems an, das den Sauerstoffgehalt erkennt und Gene aktiviert, durch die sich der Körper mittels vermehrter roter Blutkörperchen und neuer Blutgefäße an Hypoxie anpasst. Medizin-Nobelpreis 2019Er wurde für die Entdeckung dieses komplexen Mechanismus verliehen, den Krebs für das Überleben und Wachstum seiner Tumoren nutzen kann.

Bei den meisten Patienten mit klarzelligem Nierenkrebs ist das als von Hippel-Lindau bekannte Tumorsuppressorprotein nicht funktionsfähig. Dadurch sammeln sich hypoxieabhängige Faktorproteine in der Tumorzelle an, melden fälschlich Sauerstoffmangel und aktivieren die Gefäßbildung, was das Tumorwachstum antreibt. Das Verständnis dieses abnormalen Prozesses ebnete neuen Krebsmedikamenten den Weg, darunter MK-6482. Seine Besonderheit ist, HIF2A direkt anzugreifen und dadurch Wachstum, Proliferation und abnormale Gefäßbildung zu hemmen.

Ergebnisse der Phase-I/II-Untersuchung

• Die Studie zu MK-6482 umfasste 55 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenkrebs, die zuvor im Mittel drei Behandlungslinien erhalten hatten.
• Nach durchschnittlich 13 Monaten Nachbeobachtung lag die Gesamtansprechrate bei % 24, mit 13 bestätigten Teilremissionen.
• Bei 41 Patienten betrug die Krankheitskontrollrate % 80 bei stabiler Erkrankung. Von 5 Hochrisikopatienten sprachen 2 teilweise an, von 40 mit mittlerem Risiko 10 und von 10 mit niedrigem Risiko 1.
• Die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht: Für % 81 wurde ein Ansprechen über 6 Monate geschätzt, und 16 Patienten setzten die Behandlung länger als 12 Monate fort.
• Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 11 Monate.
• Die häufigsten (>% 30) Nebenwirkungen aller Grade und Ursachen waren Anämie (% 75), Müdigkeit (% 67), Dyspnoe (% 47), Übelkeit (% 33) und Husten (% 31). Anämie (% 26) und Hypoxie (% 15) waren die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3). Medikamentenbedingte Ereignisse des Grades 4 oder 5 wurden nicht beobachtet.

Fazit MK-6482 wird bei günstigem Sicherheitsprofil gut vertragen und zeigte vielversprechende Wirksamkeit als Einzelwirkstoff bei stark vorbehandelten Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom über die Risikogruppen der internationalen Datenbank für metastasiertes RCC hinweg.