حصول أول علاج للتلف المرتبط بالكبد الدهني على موافقة FDA: Resmetirom

في 14 مارس 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على دواء Rezdiffra ذي المادة الفعالة resmetirom (شركة Madrigal Pharmaceuticals) لعلاج البالغين المصابين بمرض الكبد الدهني غير الكحولي غير التشمّعي، ولديهم تليّف كبدي (تندّب، تلف) متوسط إلى متقدم، لاستخدامه مع النظام الغذائي والرياضة.

لم يكن يوجد سابقًا دواء يستطيع معالجة تلف الكبد مباشرة لدى مرضى الكبد الدهني غير الكحولي ذوي التندّب الكبدي الملحوظ. وستوفر موافقة Rezdiffra للمرة الأولى خيارًا علاجيًا مع النظام الغذائي والرياضة لهؤلاء المرضى.

ما معنى الكبد الدهني غير الكحولي؟

تشحم الكبد، أو بتعبير طبي أدق، مرض الكبد الدهني يوجد من لم يسمع به من قبل، ولكن ربما لا نكون مخطئين إذا قلنا إنه أحد أكثر الأمراض شيوعًا في السنوات الأخيرة. وكثيرًا ما يرد هذا المصطلح في الإنجليزية مقابلًا لـ Nonalcoholic Fatty Liver Diseaseويعبّر عن "تشحم الكبد غير المرتبط بالكحول". ومن المعروف أن نحو 10 إلى 46 بالمئة من سكان الولايات المتحدة لديهم مرض الكبد الدهني. وبعد تشحم الكبد المتقدم، في الكبد الالتهاب أو التلف، تبلغ نسبة من يحدث لديهم ذلك بين 3-12 بالمئة.

مقارنة بالكبد السليم، يكون الكبد الدهني أكبر قليلًا وقد فقد لونه المميز. وتظهر في عينات النسيج المأخوذة ترسبات دهنية خاصة بتشحم الكبد غير المرتبط بالكحول (الصورة إلى اليمين).

ينشأ هذا التلف الكبدي نتيجة تقدم مرض الكبد الدهني غير الكحولي، حيث يؤدي التهاب الكبد بمرور الوقت إلى تندّب الكبد واختلال وظائفه. ويرتبط مرض الكبد الدهني غير الكحولي كثيرًا بمشكلات صحية أخرى مثل ارتفاع ضغط الدم والسكري من النوع 2. وفي الولايات المتحدة وحدها، يعاني نحو 6-8 ملايين شخص تندّبًا كبديًا متوسطًا إلى متقدم مرتبطًا بمرض الكبد الدهني غير الكحولي، ويُتوقع ارتفاع هذا العدد. وRezdiffra منشّط جزئي لمستقبل هرمون درقي يقلل تراكم الدهون في الكبد.

كيف تعمل آلية تأثير Rezdiffra؟

Rezdiffra ‏(resmetirom) دواء يعمل ناهضًا لمستقبل هرمون الدرق بيتا (THR-β). وهو يساعد أساسًا على تنظيم الاستقلاب ومستويات الكوليسترول باستهداف مستقبلات الهرمون الدرقي في الكبد. وطُوّر هذا الدواء خصوصًا للاستخدام في علاج اضطراب شحميات الدم (المعروف بارتفاع الكوليسترول) وأمراض استقلابية أخرى. وفيما يلي تفاصيل آلية تأثير Rezdiffra:

آلية التأثير

يعمل Rezdiffra نظيرًا للشكل داخلي المنشأ من هرمون الدرق. ولهرمونات الدرق تأثيرات مهمة في عمليات استقلابية مختلفة في الجسم. ولهذه الهرمونات مستقبلان رئيسيان: مستقبل هرمون الدرق ألفا (THR-α) ومستقبل هرمون الدرق بيتا (THR-β). ويحاكي Rezdiffra التأثيرات الطبيعية لهرمون الدرق باستهداف THR-β خصوصًا. ولكن لأن تأثيره في THR-α ضئيل، فإنه يمنع معظم الآثار الجانبية المرتبطة بفرط تنشيط هرمونات الدرق.

التأثيرات في الكبد

• استقلاب الكوليسترول: يزيد Rezdiffra تعبير مستقبلات LDL (البروتين الدهني منخفض الكثافة، الكوليسترول الضار) في الكبد. ويساعد ذلك على إزالة كوليسترول LDL من الدورة الدموية بفعالية أكبر، وبالتالي خفض مستويات الكوليسترول الكلي وكوليسترول LDL.
• مستويات الدهون الثلاثية: يساهم أيضًا في خفض مستويات الدهون الثلاثية بزيادة أكسدة الأحماض الدهنية في الكبد.
• تشحم الكبد: يقدم فوائد محتملة في علاج حالات مثل مرض الكبد الدهني غير المرتبط بالكحول، من خلال تقليل تراكم الدهون في الكبد.

تأثيراته في صحة القلب والأوعية الدموية

• ثبت أن Rezdiffra يحسّن عوامل خطر الأمراض القلبية الوعائية. وقد يكون خطوة مهمة للحفاظ على صحة القلب والأوعية الدموية، خصوصًا لدى مرضى اضطراب شحميات الدم (مستويات دهون غير طبيعية في الدم).

البحث السريري الذي أدى إلى موافقة FDA

قُيّمت سلامة Rezdiffra وفعاليته في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومضبوطة بالدواء الوهمي مدتها 54 شهرًا، استنادًا إلى تحليل مرحلي أُجري في الشهر 12. وقاس هذا التحليل المرحلي درجة التهاب الكبد وتندّبه. ويجب على الجهة الراعية إجراء دراسة بعد الموافقة لتأكيد الفائدة السريرية لـ Rezdiffra وتوضيحها، وسيُنجز ذلك بإكمال الدراسة نفسها التي مدتها 54 شهرًا، والتي ما زالت جارية.

للمشاركة في التجربة، كان يجب أن تكون لدى المرضى خزعة كبد تُظهر تندّبًا كبديًا متوسطًا أو متقدمًا بسبب الكبد الدهني غير الكحولي.

في التجربة، وُزّع 888 مشاركًا عشوائيًا لتلقي أحد ما يلي: دواء وهمي (294 مشاركًا)؛ أو 80 مليغرامًا من Rezdiffra ‏(298 مشاركًا)؛ أو 100 مليغرام من Rezdiffra ‏(296 مشاركًا)؛ مرة يوميًا مع الرعاية المعيارية للكبد الدهني غير الكحولي، أي الاستشارة بشأن نظام غذائي صحي والرياضة.

النتائج

بعد 12 شهرًا، أظهرت خزعات الكبد أن نسبة أكبر من المشاركين المعالجين بـ Rezdiffra حققوا تحسنًا في مرض الكبد الدهني غير الكحولي أو تندّب الكبد، مقارنة بمتلقي الدواء الوهمي.

• من المشاركين الذين تلقوا 80 مليغرامًا من Rezdiffra، حقق %26 إلى %27، ومن الذين تلقوا 100 مليغرام حقق %24 إلى %36، زوال مرض الكبد الدهني غير الكحولي دون تفاقم التندّب الكبدي؛
• ومن متلقي الدواء الوهمي والاستشارة الغذائية والرياضية، حقق ذلك %9 إلى %13.

يعكس هذا المجال بين الاستجابات قراءات اختصاصيي علم أمراض مختلفين.

من الجدير بالاهتمام إظهار هذه التغيرات نتيجة العلاج بعد سنة واحدة فقط لدى هؤلاء المرضى، لأن المرض يتقدم عادة ببطء، ولا يُظهر معظم المرضى تقدمًا إلا بعد سنوات أو حتى عقود.

الأكثر شيوعًا من Rezdiffra الآثار الجانبية كانت الإسهال والغثيان. ويترافق Rezdiffra مع تحذيرات واحتياطات معينة، مثل السمية الكبدية الناجمة عن الدواء والآثار الجانبية المرتبطة بالمرارة.

ينبغي تجنب استخدام Rezdiffra لدى المرضى ذوي تليّف الكبد غير المعاوَض. وإذا ظهرت علامات أو أعراض تدهور وظيفة الكبد أثناء علاج Rezdiffra، فيجب على المرضى إيقاف استخدام Rezdiffra.

قد يؤدي استخدام Rezdiffra بالتزامن مع بعض الأدوية الأخرى، ولا سيما الستاتينات المستخدمة لخفض الكوليسترول، إلى تداخلات دوائية مهمة محتملة. وينبغي لمقدمي الرعاية الصحية الرجوع إلى معلومات الوصف الكاملة للحصول على معلومات إضافية بشأن التداخلات الدوائية المهمة المحتملة مع Rezdiffra والجرعات الموصى بها وتغييرات التدبير.

وافقت FDA، من خلال المسار الذي يتيح اعتماد الأدوية المعالجة للحالات الخطيرة والملبية لحاجة طبية غير ملباة مبكرًا، وهو الموافقة المعجّلة على Rezdiffra. ويُجرى ذلك استنادًا إلى نتائج التحليل المرحلي التي تتنبأ بالفائدة السريرية بصورة معقولة. وستقيّم الدراسة المطلوبة والجارية، ومدتها 54 شهرًا، الفائدة السريرية لعلاج Rezdiffra في نهاية 54 شهرًا.