Resmetirom: prima terapie aprobată de FDA pentru afectarea ficatului asociată steatozei hepatice

La 14 martie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat Rezdiffra, cu substanța activă resmetirom, de la Madrigal Pharmaceuticals, în asociere cu dietă și exercițiu fizic, pentru adulții cu boală hepatică steatozică nonalcoolică fără ciroză, cu fibroză hepatică moderată până la avansată, adică cicatrizare și afectare a ficatului.

Până acum, pacienții cu boală hepatică steatozică nonalcoolică și cicatrizare hepatică semnificativă nu aveau un medicament care să vizeze direct leziunea ficatului. Aprobarea Rezdiffra va oferi pentru prima dată o opțiune terapeutică în asociere cu dieta și exercițiul fizic.

Ce înseamnă ficat gras nonalcoolic?

Este posibil ca unii să nu fi auzit de ficatul gras sau, mai precis medical, de  boala hepatică steatozică , dar nu ar fi greșit să o numim una dintre cele mai frecvente boli din ultimii ani. În engleză, termenul este adesea Nonalcoholic Fatty Liver Disease și desemnează acumularea de grăsime în ficat care nu este provocată de alcool. În SUA se știe că aproximativ 10 până la 46 la sută din populație are boală hepatică steatozică. După steatoza avansată, proporția celor care dezvoltă inflamație  sau leziuni ale ficatului este între 3-12 la sută.

Față de un ficat sănătos, ficatul gras este puțin mai mare și și-a pierdut culoarea caracteristică. Probele de țesut prezintă depozite de grăsime specifice steatozei hepatice nonalcoolice, în imaginea din dreapta.

Afectarea apare prin progresia bolii hepatice steatozice nonalcoolice: în timp, inflamația produce cicatrizare și disfuncție hepatică. Boala este adesea asociată cu alte probleme, precum hipertensiunea arterială și diabetul de tip 2. Numai în SUA, aproximativ 6-8 milioane de oameni au cicatrizare hepatică moderată până la avansată din această cauză, iar numărul este așteptat să crească. Rezdiffra este un activator parțial al unui receptor al hormonilor tiroidieni, care reduce acumularea de grăsime în ficat.

Cum acționează Rezdiffra?

Rezdiffra (resmetirom) este un agonist al receptorului beta al hormonilor tiroidieni (THR-β). Țintește în principal receptorii hormonilor tiroidieni din ficat, ajutând la reglarea metabolismului și colesterolului. A fost dezvoltat în special pentru dislipidemie, cunoscută drept colesterol crescut, și alte boli metabolice. Mecanismul său este detaliat mai jos:

Mecanism de acțiune

Rezdiffra funcționează ca analog al formei endogene a hormonului tiroidian. Hormonii tiroidieni au efecte importante asupra diverselor procese metabolice. Au doi receptori principali: receptorul alfa (THR-α) și receptorul beta (THR-β). Țintind în special THR-β, Rezdiffra imită efectele naturale ale hormonului tiroidian. Deoarece influențează minim THR-α, evită însă multe dintre efectele adverse asociate activării excesive a hormonilor tiroidieni.

Efectele asupra ficatului

• Metabolismul colesterolului: Rezdiffra crește expresia receptorilor LDL din ficat, lipoproteinele cu densitate mică, numite colesterol rău. Aceasta ajută la eliminarea mai eficientă a colesterolului LDL din circulație și la reducerea colesterolului total și LDL.
• Nivelurile trigliceridelor: Prin intensificarea oxidării acizilor grași în ficat, contribuie și la reducerea trigliceridelor.
• Steatoza hepatică: Reducând acumularea de grăsime în ficat, oferă beneficii potențiale pentru afecțiuni precum boala hepatică steatozică nonalcoolică.

Efecte asupra sănătății cardiovasculare

• S-a arătat că Rezdiffra îmbunătățește factorii de risc cardiovascular. Ar putea reprezenta un pas important pentru protejarea sănătății inimii și vaselor, în special la pacienții cu dislipidemie, adică niveluri anormale ale lipidelor sanguine.

Studiul clinic care a stat la baza aprobării FDA

Siguranța și eficacitatea Rezdiffra au fost evaluate pe baza unei analize intermediare efectuate în luna 12 a unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 54 de luni. Analiza a măsurat inflamația și cicatrizarea hepatică. Sponsorul trebuie să efectueze un studiu după aprobare pentru a confirma și descrie beneficiul clinic; aceasta se va realiza prin finalizarea aceluiași studiu de 54 de luni, încă în desfășurare.

Pentru participare, pacienții trebuiau să aibă o biopsie hepatică ce arăta cicatrizare moderată sau avansată datorată ficatului gras nonalcoolic.

Cei 888 de participanți au fost randomizați pentru placebo, 294 de participanți, Rezdiffra 80 de miligrame, 298 de participanți, sau Rezdiffra 100 de miligrame, 296 de participanți, o dată pe zi. Toți au primit îngrijirea standard pentru boala hepatică steatozică nonalcoolică, adică recomandări de dietă sănătoasă și exercițiu fizic.

Rezultate

După 12 luni, biopsiile au arătat că o proporție mai mare dintre participanții tratați cu Rezdiffra, față de placebo, prezentau ameliorarea bolii hepatice steatozice nonalcoolice sau a cicatrizării ficatului.

• Între 26% și 27% dintre participanții care au primit Rezdiffra 80 de miligrame și între 24% și 36% dintre cei care au primit 100 de miligrame au avut rezoluția bolii hepatice steatozice nonalcoolice fără agravarea cicatrizării hepatice;
• aceasta a apărut la 9% până la 13% dintre cei care au primit placebo și recomandări de dietă și exercițiu fizic.

Intervalul dintre răspunsuri reflectă interpretările unor anatomopatologi diferiți.

Identificarea acestor modificări ca rezultat al tratamentului după numai un an este remarcabilă, deoarece boala progresează de obicei lent, la majoritatea pacienților după ani sau chiar decenii.

Cele mai frecvente efecte adverse ale Rezdiffra au fost diareea și greața. Medicamentul are avertismente și precauții specifice, precum toxicitatea hepatică indusă de medicament și efectele adverse ale vezicii biliare.

Utilizarea Rezdiffra trebuie evitată la pacienții cu ciroză decompensată. Dacă în timpul tratamentului apar semne sau simptome de agravare a funcției hepatice, pacienții trebuie să oprească utilizarea Rezdiffra.

Administrarea simultană a Rezdiffra cu anumite medicamente, în special statine pentru scăderea colesterolului, poate provoca interacțiuni medicamentoase importante. Profesioniștii trebuie să consulte informațiile complete de prescriere pentru detalii privind interacțiunile potențial semnificative, dozele recomandate și modificările de management.

FDA a aprobat Rezdiffra prin procedura care permite autorizarea mai devreme a medicamentelor pentru afecțiuni grave și nevoi medicale neacoperite, numită aprobare accelerată , pe baza analizelor intermediare care anticipează rezonabil beneficiul clinic. Studiul obligatoriu de 54 de luni, încă în desfășurare, va evalua beneficiul clinic al tratamentului Rezdiffra după 54 de luni.