14 Mart 2024'te ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), diyet ve egzersizle birlikte kullanılmak üzere, karaciğer fibrozu (skarlanma, hasar) orta ila ileri düzeyde olan sirkotik olmayan alkolsüz yağlı karaciğer hastası yetişkinlerin tedavisi için resmetirom etken maddeli Rezdiffra adlı ilacı (firması Madrigal Pharmaceuticals) onayladı.

Daha önce, belirgin karaciğer skarlanması olan alkolsüz yağlı karaciğer hastaları için karaciğer hasarını doğrudan ele alabilen bir ilaç yoktu. Rezdiffra onayı, bu hastalar için ilk kez, diyet ve egzersizle birlikte bir tedavi seçeneği sağlayacak.

Alkolsöz Yağlı Karaciğer Ne Demektir?

Karaciğer yağlanması veya tıbbi olarak daha doğru bir ifade ile yağlı karaciğer hastalığını daha önce duymamış olanlar vardır, ancak belki de son yıllarda en yaygın görülen hastalıklardan biri olduğu söylesek, yanlış olmayacaktır. Bu terim İngilizce'de çoğu zaman Nonalcoholic Fatty Liver Disease'in karşılığı olarak geçmektedir ve "alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanmasını" ifade eder. ABD'de halkın yaklaşık yüzde 10 ile 46'sında yağlı karaciğer hastalığı olduğu bilinmektedir. İleri düzeyde karaciğer yağlanmasının ardından karaciğerde inflamasyon veya hasar oluşanların oranı ise yüzde 3-12 arasındadır.

alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanması sağlıklı ve yağlı karaciğer farkları

Sağlıklı karaciğere kıyasla yağlı karaciğer, biraz daha büyük ve kendine özgü rengi kaybetmiş haldedir. Alınan doku örneklerinde alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanmasına özel yağ depozitleri görülmektedir (sağdaki resim).

İlgili konu: Alkolsüz Yağlı Karaciğere Bağlı Karaciğer Kanserinin Özellikleri

Bu karaciğer hasarı, karaciğer inflamasyonunun zamanla karaciğer skarlanmasına ve karaciğer disfonksiyonuna yol açtığı alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının ilerlemesi sonucunda oluşur. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı, sıklıkla yüksek tansiyon ve tip 2 diyabet gibi diğer sağlık sorunlarıyla ilişkilendirilir. Sadece ABD'de yaklaşık 6-8 milyon insan, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına bağlı orta ila ileri derecede karaciğer skarlanmasına sahiptir ve bu sayının artması beklenmektedir. Rezdiffra, karaciğerde yağ birikimini azaltan bir tiroid hormonu reseptörünün kısmi aktivatörüdür.

Rezdiffra Etki Mekanizması Nasıldır?

Rezdiffra (resmetirom), tiroid hormon reseptör beta (THR-β) agonisti olarak işlev gören bir ilaçtır. Temel olarak, karaciğerdeki tiroid hormon reseptörlerini hedef alarak, metabolizmayı ve kolesterol düzeylerini düzenlemeye yardımcı olur. Bu ilaç, özellikle dislipidemi (kolesterol yüksekliği olarak bilinir) ve diğer metabolik hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiştir. İşte Rezdiffra'nın etki mekanizmasına dair ayrıntılar:

Etki Mekanizması

Rezdiffra, tiroid hormonunun endojen formunun bir analoğu olarak işlev görür. Tiroid hormonları, vücuttaki çeşitli metabolik süreçler üzerinde önemli etkilere sahiptir. Bu hormonların iki ana reseptörü vardır: tiroid hormon reseptör alfa (THR-α) ve tiroid hormon reseptör beta (THR-β). Rezdiffra, özellikle THR-β'yi hedef alarak, tiroid hormonunun doğal etkilerini taklit eder. Ancak, THR-α üzerinde minimal etkiye sahip olduğundan, tiroid hormonlarının aşırı aktivasyonuyla ilişkili yan etkilerin çoğunu engeller.

Karaciğer Üzerindeki Etkiler

  • Kolesterol Metabolizması: Rezdiffra, karaciğerdeki LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein, kötü huylu kolesterol) reseptörlerinin ifadesini artırır. Bu, kan dolaşımından LDL kolesterolünün daha etkin bir şekilde çıkarılmasına ve dolayısıyla toplam kolesterol ve LDL kolesterol düzeylerinin düşmesine yardımcı olur.
  • Trigliserid Düzeyleri: Ayrıca, karaciğerdeki yağ asidi oksidasyonunu artırarak trigliserid düzeylerinin düşmesine katkıda bulunur.
  • Karaciğer Yağlanması: Karaciğerde yağ birikimini azaltarak, alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı gibi durumların tedavisinde potansiyel faydalar sunar.

Kalp ve Damar Sağlığı Üzerine Etkileri

  • Rezdiffra'nın, kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini iyileştirdiği gösterilmiştir. Özellikle, dislipidemi (anormal kan lipid düzeyleri) olan hastalarda, kalp ve damar sağlığını korumak için önemli bir adım olabilir.

FDA Onayı Getiren Klinik Araştırma

Rezdiffra'nın güvenliği ve etkinliği, 54 aylık, rastgele, çift kör plasebo kontrollü bir denemede 12. ayda yapılan bir ara analize dayanarak değerlendirilmiştir. Bu ara analiz, karaciğer inflamasyonu ve skarlanma derecesini ölçmüştür. Sponsor, Rezdiffra'nın klinik faydasını doğrulamak ve açıklamak için bir onay sonrası çalışma yapmak zorundadır, bu da aynı 54 aylık çalışmanın tamamlanmasıyla yapılacaktır ve çalışma halen devam etmektedir.

Denemeye katılmak için hastaların, alkolsüz yağlı nedeniyle orta veya ileri derecede karaciğer skarlanması gösteren bir karaciğer biyopsisi olması gerekiyordu.

Denemede, 888 katılımcı rastgele olarak şunlardan birini almaya atandı: plasebo (294 katılımcı); Rezdiffra'nın 80 miligramı (298 katılımcı); veya Rezdiffra'nın 100 miligramı (296 katılımcı); alkolsüz yağlı karaciğer için standart bakım, yani sağlıklı diyet ve egzersiz danışmanlığı ile birlikte günde bir kez.

Sonuçlar

12 ay sonra, karaciğer biyopsileri, Rezdiffra ile tedavi edilen katılımcıların daha büyük bir oranının, plasebo alanlara kıyasla alkolsüz yağlı karaciğer hastalığında veya karaciğer skarlanmasında iyileşme gösterdiğini ortaya koydu.

  • Rezdiffra'nın 80 miligramını alan katılımcıların %26'sı ile %27'si ve 100 miligram alan katılımcıların %24'ü ile %36'sı, karaciğer skarlanmasında kötüleşme olmaksızın alkolsüz yağlı karaciğer çözünürlüğü yaşadı;
  • Plasebo ve diyet ile egzersiz danışmanlığı alanların %9'undan %13'üne kadarı bu durumu yaşadı.

"Alkolsüz yağlı karaciğer çözünürlüğü (resolution of non-alcoholic fatty liver disease) yaşadı" ifadesi, bir kişinin alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı durumunun iyileştiğini veya tedavi edildiğini belirtir. Bu, karaciğerdeki fazla yağ birikiminin azalması ve karaciğer fonksiyonlarının normalleşmesi anlamına gelir.

Yanıtlar arasındaki bu aralık, farklı patologların okumalarını yansıtmaktadır.

Bu hastalarda sadece bir yıl sonra tedavi sonucu olarak bu değişikliklerin gösterilmesi dikkate değerdir, çünkü hastalık genellikle yavaş ilerler ve çoğu hasta yıllar veya hatta on yıllar sonra ilerleme gösterir.

Rezdiffra'nın en yaygın yan etkileri ishal ve mide bulantısıydı. Rezdiffra, ilaç kaynaklı karaciğer toksisitesi ve safra kesesiyle ilgili yan etkiler gibi belirli uyarılar ve önlemlerle gelir.

Rezdiffra'nın dekompanse sirozu olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Rezdiffra tedavisi sırasında kötüleşen karaciğer fonksiyonunun belirtileri veya bulguları gelişirse, hastalar Rezdiffra kullanımını durdurmalıdır.

Rezdiffra'nın belli başlı diğer ilaçlar, özellikle kolesterolü düşürmek için kullanılan statinlerle aynı anda kullanılması, potansiyel olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açabilir. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, Rezdiffra ile potansiyel olarak önemli ilaç etkileşimleri, önerilen dozaj ve yönetim değişiklikleri hakkında ek bilgi için tam reçete bilgilerine başvurmalıdır.

FDA, ciddi durumları tedavi eden ve karşılanmamış tıbbi bir ihtiyacı ele alan ilaçların daha erken onaylanmasını sağlayan hızlandırılmış onay yolundan Rezdiffra'yı onayladı. Bu, klinik faydayı makul bir şekilde öngören ara analiz sonuçlarına dayanarak yapılır. Gerekli olan ve halen devam eden 54 aylık çalışma, Rezdiffra tedavisinin 54 ay sonundaki klinik faydasını değerlendirecek.