Erste FDA-Zulassung einer Behandlung gegen Schäden durch Fettleber: Resmetirom

Am 14. März 2024 erteilte die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA die Zulassung für Rezdiffra mit dem Wirkstoff Resmetirom von Madrigal Pharmaceuticals. Das Arzneimittel soll zusammen mit Ernährung und Bewegung bei Erwachsenen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung ohne Zirrhose und mit mittelschwerer bis fortgeschrittener Leberfibrose (Vernarbung, Schädigung) eingesetzt werden.

Bislang gab es für Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und ausgeprägter Lebervernarbung kein Arzneimittel, das die Leberschädigung direkt behandeln konnte. Mit der Zulassung von Rezdiffra steht diesen Patienten erstmals eine Behandlungsmöglichkeit zusätzlich zu Ernährung und Bewegung zur Verfügung.

Was bedeutet nichtalkoholische Fettleber?

Manche haben von einer Leberverfettung oder, medizinisch genauer, einer Fettlebererkrankung noch nie gehört. Dennoch zählt sie vermutlich zu den häufigsten Erkrankungen der letzten Jahre. Im Englischen wird sie oft als Nonalcoholic Fatty Liver Disease bezeichnet und meint eine nicht durch Alkohol bedingte Leberverfettung. In den Vereinigten Staaten sind schätzungsweise 10 bis 46 Prozent der Bevölkerung betroffen. Bei ausgeprägter Leberverfettung entwickelt sich bei einem Teil der Betroffenen eine Entzündung oder eine Schädigung der Leber. Ihr Anteil liegt bei 3-12 Prozent.

Eine Fettleber ist im Vergleich zur gesunden Leber etwas größer und hat ihre typische Farbe verloren. Gewebeproben zeigen die für die nichtalkoholische Fettleber charakteristischen Fettablagerungen (Abbildung rechts).

Diese Leberschädigung entsteht durch das Fortschreiten der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung: Die Entzündung führt mit der Zeit zu Vernarbung und Funktionsstörungen der Leber. Die Erkrankung ist häufig mit anderen Gesundheitsproblemen wie Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes verbunden. Allein in den Vereinigten Staaten haben etwa 6-8 Millionen Menschen eine dadurch bedingte mittelschwere bis fortgeschrittene Lebervernarbung; ein weiterer Anstieg wird erwartet. Rezdiffra aktiviert einen Schilddrüsenhormonrezeptor teilweise und vermindert dadurch die Fettansammlung in der Leber.

Wie wirkt Rezdiffra?

Rezdiffra (Resmetirom) wirkt als Agonist des Schilddrüsenhormonrezeptors beta (THR-β). Es zielt hauptsächlich auf die Schilddrüsenhormonrezeptoren in der Leber und hilft dadurch, Stoffwechsel und Cholesterinspiegel zu regulieren. Das Arzneimittel wurde insbesondere zur Behandlung von Dyslipidämie (bekannt als erhöhter Cholesterinspiegel) und anderen Stoffwechselerkrankungen entwickelt. Sein Wirkmechanismus im Einzelnen:

Wirkmechanismus

Rezdiffra wirkt als Analogon der körpereigenen Form des Schilddrüsenhormons. Schilddrüsenhormone beeinflussen zahlreiche Stoffwechselvorgänge wesentlich. Sie haben zwei Hauptrezeptoren: Schilddrüsenhormonrezeptor alpha (THR-α) und beta (THR-β). Durch die gezielte Wirkung auf THR-β ahmt Rezdiffra die natürlichen Hormoneffekte nach. Da es THR-α nur minimal beeinflusst, verhindert es jedoch die meisten Nebenwirkungen einer übermäßigen Schilddrüsenhormonaktivierung.

Wirkungen auf die Leber

• Cholesterinstoffwechsel: Rezdiffra steigert die Expression der LDL-Rezeptoren in der Leber (LDL steht für Lipoprotein niedriger Dichte, das sogenannte schlechte Cholesterin). Dadurch wird LDL-Cholesterin wirksamer aus dem Blut entfernt, was zur Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegels beiträgt.
• Triglyzeridspiegel: Zudem fördert es die Fettsäureoxidation in der Leber und trägt so zur Senkung der Triglyzeridwerte bei.
• Leberverfettung: Die verminderte Fettansammlung in der Leber bietet mögliche Vorteile bei Erkrankungen wie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung.

Wirkungen auf Herz und Gefäße

• Für Rezdiffra wurde eine Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren gezeigt. Besonders bei Dyslipidämie, also abnormen Blutfettwerten, könnte es einen wichtigen Beitrag zum Schutz von Herz und Gefäßen leisten.

Die klinische Studie hinter der FDA-Zulassung

Sicherheit und Wirksamkeit von Rezdiffra wurden anhand einer Zwischenanalyse nach 12 Monaten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 54 Monaten beurteilt. Dabei wurden Leberentzündung und Vernarbungsgrad gemessen. Der Sponsor muss nach der Zulassung eine Studie durchführen, um den klinischen Nutzen zu bestätigen und genauer zu bestimmen. Dazu wird dieselbe noch laufende 54-monatige Studie abgeschlossen.

Für die Teilnahme musste eine Leberbiopsie eine mittelschwere oder fortgeschrittene Vernarbung infolge einer nichtalkoholischen Fettleber zeigen.

In der Studie wurden 888 Teilnehmer zufällig einer einmal täglichen Behandlung zugeteilt: Placebo (294 Teilnehmer), 80 Milligramm Rezdiffra (298 Teilnehmer) oder 100 Milligramm Rezdiffra (296 Teilnehmer). Hinzu kam die Standardversorgung bei nichtalkoholischer Fettleber, also Beratung zu gesunder Ernährung und Bewegung.

Ergebnisse

Nach 12 Monaten zeigten die Leberbiopsien bei einem größeren Anteil der mit Rezdiffra behandelten Teilnehmer eine Besserung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung oder der Lebervernarbung als unter Placebo.

• Bei 26% bis 27% der Teilnehmer unter 80 Milligramm Rezdiffra und bei 24% bis 36% unter 100 Milligramm bildete sich die nichtalkoholische Fettleber zurück, ohne dass sich die Vernarbung verschlechterte;
• unter Placebo und Beratung zu Ernährung und Bewegung war dies bei 9% bis 13% der Fall.

Die Spannweite der Ansprechraten ergibt sich aus den Beurteilungen verschiedener Pathologen.

Dass diese Veränderungen bereits nach einem Behandlungsjahr nachgewiesen wurden, ist bemerkenswert: Die Erkrankung verläuft meist langsam, und bei vielen Patienten zeigt sich ein Fortschreiten erst nach Jahren oder sogar Jahrzehnten.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Rezdiffra waren Durchfall und Übelkeit. Zu dem Arzneimittel gehören bestimmte Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, unter anderem wegen arzneimittelbedingter Lebertoxizität und Nebenwirkungen an der Gallenblase.

Bei dekompensierter Zirrhose sollte Rezdiffra vermieden werden. Entwickeln sich während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer schlechteren Leberfunktion, sollten die Patienten Rezdiffra absetzen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rezdiffra mit bestimmten anderen Arzneimitteln, insbesondere cholesterinsenkenden Statinen, kann zu bedeutsamen Wechselwirkungen führen. Medizinisches Fachpersonal sollte die vollständige Fachinformation zu potenziell wichtigen Wechselwirkungen sowie empfohlenen Dosis- und Behandlungsanpassungen heranziehen.

Die FDA nutzte für Rezdiffra das Verfahren, das eine frühere Zulassung von Arzneimitteln gegen schwere Erkrankungen mit ungedecktem medizinischem Bedarf ermöglicht: die beschleunigte Zulassung. Grundlage sind Ergebnisse einer Zwischenanalyse, die den klinischen Nutzen hinreichend wahrscheinlich vorhersagen. Die vorgeschriebene und noch laufende 54-monatige Studie wird den klinischen Nutzen von Rezdiffra nach 54 Monaten beurteilen.