كيف تتواصل الخلايا السرطانية بعضها مع بعض – تعقيد السرطان

تنشئ الخلايا، للتواصل والارتباط بعضها ببعض، شبكات إشارة . وتحمل هذه الشبكات للخلايا معلومات مهمة مثل تصنيع البروتين وبنية الخلية والتمايز و الاستماتة ، أي موت الخلية المبرمج. كما تستطيع شبكات الإشارة داخل الخلية دمج المعلومات وتوزيعها والاستجابة للمنبهات. وكان لاكتشافها أثر كبير في فهم الخلايا السرطانية وعلاجها.

الخلايا السرطانية تنشأ بسبب ما يحدث في شبكات الإشارة من طفرات . ولذلك تستطيع الإفلات من آليات دفاع كثيرة ينشئها الجسم، وتنتج بنفسها عوامل معينة مثل عامل النمو . وتتكون الإشارات المنقولة في شبكات الإشارة بواسطة البروتينات والإنزيمات. ولذلك، عند بحث خصائص الخلايا السرطانية، يُنظر إلى العلاقات بين البروتينات . وأول ما اكتُشف لدى الإنسان من طليعة الجين الورمي ، وهو الاسم المعطى للجينات المسببة للسرطان نتيجة طفرة، كان Src.

اكتُشف أن علاقة Src بـFAK، أي كيناز الالتصاق البؤري، تؤدي دوراً مهماً في غزو الخلايا الورمية. وSrc وFAK كينازان داخل الخلية يتعلقان بحركتها، والكينازات إنزيمات تغير وظيفة البروتين بإضافة الفوسفات إلى البروتين المستهدف. وفي بعض الحالات يُفسفر Src بروتين FAK، أي يربط مجموعة فوسفات بجزيء عضوي، وينشئ موضع التحام لبعض بروتينات الإشارة. ولذلك فإن التعطيل الجيني لكينازات Src وFAK يخل بحركة الخلية. كما يُظهر Src وFAK تعبيراً مرتفعاً في بعض السرطانات الغازية، أي التي أحدثت نقائل، والتعبير عملية إنتاج مواد مثل البروتينات. وقد وفرت هذه الملاحظة بعض الأدلة على دور Src وFAK في حركة الخلية وغزوها.

أجرت Margaret Frame أبحاثاً لفهم دور FAK في التسرطن، وتبين من نتائجها أن مستوى بروتين FAK في الخلايا السرطانية حاسم في البداية والتقدم. وفي البحث نفسه لوحظ أن إضافة Src النشط إلى سرطان غير غازٍ، أي لم يُحدث نقائل، تجعله غازياً. والخلاصة المشتركة مع أبحاث أخرى أن Src يدعم حركة الخلية ونمو الخلية الورمية بآليات متعددة، لكن معظمها يعتمد على FAK؛ أما التنشيط الموضعي لـRAC وفسفرة FISH فمستقلان عن FAK.

وعلاقة أخرى هي علاقة Ras-MAP. وتؤدي دوراً في تحديد أهداف الخلايا السرطانية. وتُنشط الطفرات Ras الذي يتفاعل مع أكثر من 20 مؤثراً. وينشط Raf السيرين / الثريونين مسار MAP ومسار RAF-MEK-ERK اللازمين لسلسلة من تحولات Ras الورمية، والتحول هو تفكك جين نتيجة دخول خلية إلى جين غريب. ولهذه المسارات ركائزها، أي المواد المعالجة في التفاعلات الإنزيمية، وتنظمها بروتينات السقالة. وينشط مسار Map كيناز عمليات النسخ في عائلة Ets، أي نقل تسلسل DNA إلى RNA، وينظم تعبير جينات متعددة. ويخفض كيناز EphA2 مع إنزيمات معينة RAS من النمط البري وينظم RAS غير المنشط بالطفرات. ولتنشيط MAP كيناز تأثير مهم في بقاء الخلايا الورمية. وتحدد إشارات MAP كيناز أهدافاً جديدة لجين كاسبيز 9. ويمنع كاسبيز 9 بعض العوامل المضادة للسرطان. ولذلك يدعم كاسبيز 9 أن علاقة Ras MAP تعزز بقاء الخلايا الورمية. وإضافة إلى ذلك يعمل جين p14 على توطين تنشيط MAP كيناز كي يفلت MAP من بعض مثبطات الورم.

كيناز PI3 يشارك في تنظيم نمو الخلايا وحركتها وبقائها. وينتج كيناز PI3 فوسفوإينوزيتيدات تحول البروتينات المحتوية على نطاقات تعرف الدهون إلى الغشاء. ويضبط كيناز PI3 نمو الخلية بسلسلة خطوات. أولاً ينتج كيناز PI3 كلاً من PDK1 وAKT. ثم ينشط AKT كيناز mTOR. وينشط mTOR الترجمة بطريقتين، عددهما 2. أولاً، لجزيئات mRNA ذات مسار أوليغوبيريميدين طرفي 5 (TOP) التي تشفر البروتينات ومكونات آلة الترجمة الأخرى ترجمة متزايدة، يشارك فيها كيناز البروتين الريبوسومي S6 الذي ينشطه؛ كما يبطل مثبط عامل البدء eIF4E، وهو 4EBP-1. وبهذا ينظم PI3 نمو الخلية. ويعيد Akt وPI3 تنظيم YB-1، وهو بروتين يرتبط بـDNA وRNA. وتستقر النسخة الطافرة من YB-1 في النواة بدلاً من السيتوبلازم ولا تمنع التحول، ما يتيح تكاثر الخلايا السرطانية. وتكشف الأبحاث الحديثة أن mTOR تنظمه هرمونات TSC-1 وTSC-2. ولأن هذه الهرمونات مثبطة للنمو وللأورام، فقد تؤدي طفراتها إلى أورام تصلبية، أي متصلبة، في أعضاء أخرى. وإضافة إلى تأثير كيناز PI3 في نمو الخلية، قد يدعم مع Akt بقاء الخلايا السرطانية والنقائل. ويتوسط كيناز PI3 مع Akt وMad3 وMyc وكيناز s6 شيخوخة الخلايا الناجمة عن Ras. وهكذا يطور أيضاً آلية رقابة وقائية إضافة إلى إسهاماته في الخلايا السرطانية.

في عائلة Rho يمكن أن تسبب إنزيمات GTPase السرطان مع منشطاتها ومؤثراتها. وتشارك في الخلايا الطبيعية في حركة الخلايا وتكاثرها. وتُشاهد جينات أخرى من عائلة Rho غير GTPase في سرطانات مختلفة، وهي لازمة لتحول جينات Rho وRac وRas وCdc42. وبحث Channing Der علاقة جيني Rac وRas بجين Tiam1. ويحتوي جين Rac GEF Tiam1 على نطاق ارتباط Ras. والفئران الناقصة لـTiam1 مقاومة للسرطانات الناجمة عن Ras وRac. ومن هذه الدراسة فُهم أن أفراد عائلة Rho جينات ورمية. ويعتمد النمو المستقل لخلايا سرطان البنكرياس الحاملة لـK-Ras المنشط على التعبير المستمر لكل من Ras المنشط وجين Tiaml. ومثال آخر ورمية جين PAR1 الذي يؤدي دوراً في التحولات المرتبطة بـRho. ويتحول Par1 إلى جين ورمي عند الإفراط في إنتاجه، ويعتمد ذلك على وظيفة RhoA. وتؤثر عائلة Rho أيضاً في الأنابيب الدقيقة. وبهذا تشارك مع كينازات مختلفة مثل RhoA وRhoB وErk وMap وCdc42 وmDia2 وMTOC وROCK في حركة الخلية واستهدافها أثناء السرطان. وبروتينا WAVE وScar مجموعة بروتينات سقالة تتوسط تأثيرات GTPase في هيكل الأكتين الخلوي. وتربط هذه البروتينات GTPase بمعقد Arp2 /3 الذي يضبط ترتيب خيوط الأكتين وينوي تفرعها. وهكذا تساعد بروتينات WAVE على حركة الخلية.

تشارك علاقات بروتينية كثيرة أخرى كهذه في تواصل الخلايا السرطانية وتكسبها خصائص معينة. وتُبحث حالياً بكثافة أهداف محتملة لعلاجات مضادة للسرطان لبعض الجينات الطافرة. وكلما فُهمت آليات الإشارة المعقدة والعلاقات البروتينية بصورة أفضل، ستُنشأ علاجات سرطان جديدة. ومع زيادة فهم السرطان بفضل هذه الآليات، ستصبح العلاجات المطورة أكثر فعالية. وهكذا سترتفع معدلات البقاء في السرطان.