Wie Krebszellen miteinander kommunizieren – die Komplexität von Krebs

Zellen bilden zur Verbindung und Kommunikation miteinander Signalnetzwerke . Diese tragen wichtige Informationen über Proteinsynthese, Zellarchitektur, Differenzierung und Apoptose als programmierten Zelltod. Intrazelluläre Netze können Informationen integrieren, verteilen und auf Reize antworten. Ihre Entdeckung beeinflusste das Verständnis und die Behandlung von Krebs stark.

Krebszellen entstehen durch in Signalnetzwerken auftretende Mutationen . So entgehen sie vielen Abwehrmechanismen und können Faktoren wie Wachstumsfaktoren selbst herstellen. Netzwerksignale werden von Proteinen und Enzymen erzeugt. Zur Erforschung von Krebszelleigenschaften betrachtet man deshalb Proteinbeziehungen . Das erste beim Menschen entdeckte Protoonkogen, also ein durch Mutation krebsverursachendes Gen, war Srcals solches Gen.

Die Beziehung von Src zu FAK, der fokalen Adhäsionskinase, spielt eine wichtige Rolle bei Tumorinvasion. Beide sind mit Zellbewegung befasste Kinasen, Enzyme, die Proteinfunktionen durch Phosphatanlagerung verändern. Src phosphoryliert manchmal FAK und schafft Andockstellen für Signalproteine. Genetische Inaktivierung beider stört daher die Beweglichkeit. Außerdem werden Src und FAK bei manchen invasiven, metastasierten Tumoren stark exprimiert. Dies liefert Belege für ihre Rolle bei Bewegung und Invasion.

Margaret Frame untersuchte FAK bei der Karzinogenese und fand dessen Proteinspiegel in Krebszellen für Beginn und Progression entscheidend. Aktives Src machte zudem nicht invasive Tumoren invasiv. Gemeinsam mit weiteren Untersuchungen ergibt sich, dass Src Bewegung und Wachstum über mehrere meist FAK-abhängige Mechanismen fördert. Lokale RAC-Aktivierung und FISH-Phosphorylierung sind davon unabhängig.

Eine weitere Beziehung ist die Ras-MAP-Beziehung. Sie trägt zur Zielbestimmung von Krebszellen bei. Ras wird durch Mutationen aktiviert und interagiert mit mehr als 20 Effektoren. Serin/Threonin-Raf aktiviert den für mehrere onkogene Ras-Transformationen nötigen MAP- sowie RAF-MEK-ERK-Weg. Transformation wird hier als Zerfall eines Gens nach Eintritt eines fremden Gens in eine Zelle beschrieben. Die Wege besitzen eigene Substrate und werden durch Gerüstproteine reguliert. MAP-Kinasen aktivieren Transkriptionen der Ets-Familie, also DNA-Übertragung in RNA, und regulieren mehrere Gene. EphA2 reduziert zusammen mit bestimmten Enzymen Wildtyp-RAS und reguliert nicht mutationsaktiviertes RAS. MAP-Kinaseaktivierung ist für das Tumorüberleben wichtig. Ihre Signale geben der Caspase 9 neue Genziele vor. Caspase 9 hemmt manche krebshemmenden Faktoren. Caspase 9 unterstützt somit die Annahme einer Überlebensförderung durch Ras-MAP. Außerdem lokalisiert das p14-Gen die MAP-Kinaseaktivierung, um bestimmten Tumorsuppressoren zu entgehen.

PI3-Kinase reguliert Wachstum, Bewegung und Überleben. PI3-Kinase erzeugt Phosphoinositide, die Proteine mit Lipiderkennungsdomänen zur Membran bringen. Die Wachstumssteuerung durch PI3-Kinase verläuft als Kette. Zunächst erzeugt PI3-Kinase PDK1 und AKT. AKT aktiviert dann mTOR. mTOR fördert Translation auf 2 Arten: Es aktiviert für die verstärkte Translation von mRNAs mit 5-terminalem Oligopyrimidinabschnitt (TOP), die Proteine und weitere Translationsbestandteile kodieren, die ribosomale S6-Proteinkinase und inaktiviert den eIF4E-Hemmer 4EBP-1. PI3 reguliert so Zellwachstum. Akt und PI3 regulieren das DNA-/RNA-bindende Protein YB-1 neu. Mutiertes YB-1 lokalisiert statt im Zytoplasma im Kern und blockiert Transformation nicht, was Krebsvermehrung ermöglicht. Neuere Forschung zeigt mTOR-Regulierung durch die Hormone TSC-1 und TSC-2. Als Wachstumshemmer und Tumorsuppressoren können Mutationen darin sklerotische Tumoren anderer Organe verursachen. Zusätzlich zum Wachstum kann PI3-Kinase mit Akt Überleben und Metastasen fördern. PI3-Kinase vermittelt mit Akt, Mad3, Myc und s6-Kinase Ras-bedingte Zellalterung und schafft damit neben krebsfördernden Beiträgen einen schützenden Kontrollmechanismus.

GTPasen der Rho-Familie können mit ihren Aktivatoren und Effektoren Krebs verursachen. Normalerweise steuern sie Bewegung und Vermehrung. Auch andere Rho-Gene kommen bei Tumoren vor und sind für Transformation durch Rho, Rac, Ras und Cdc42 nötig. Channing Der untersuchte Rac und Ras in Beziehung zu Tiam1. Rac-GEF Tiam1 enthält eine Ras-Bindungsdomäne. Mäuse ohne Tiam1 sind gegen Ras-/Rac-Tumoren resistent, was die Onkogenrolle der Familie zeigt. Unabhängiges Wachstum von Pankreaskrebszellen mit aktivem K-Ras hängt von aktivem Ras und kontinuierlicher Tiaml-Expression ab. Ein weiteres Beispiel ist PAR1 bei Rho-abhängiger Transformation. Überproduziertes Par1 wird abhängig von RhoA zum Onkogen. Die Familie beeinflusst auch Mikrotubuli. Zusammen mit RhoA, RhoB, Erk, Map, Cdc42, mDia2, MTOC und ROCK wirkt sie an Zellbewegung und krebsbezogener Zielbestimmung mit. WAVE und Scar sind Gerüstproteine für die GTPasewirkung auf das Aktinzytoskelett. Sie verbinden GTPasen mit dem Arp2 /3-Komplex, der Aktinfilamente ordnet und ihre Verzweigung nukleiert. So unterstützen WAVE-Proteine die Bewegung.

Viele weitere Proteinbeziehungen vermitteln Krebszellkommunikation und verleihen Eigenschaften. Mögliche Therapieziele unter mutierten Genen werden intensiv untersucht. Ein besseres Verständnis komplexer Signalmechanismen und Proteinbeziehungen wird neue, durch vertieftes Krebsverständnis wirksamere Therapien und bessere Überlebensraten ermöglichen.