Cum comunică celulele canceroase între ele – complexitatea cancerului

Pentru a comunica și a se conecta între ele, celulele formează rețele de semnalizare . Aceste rețele transportă informații importante pentru celule, precum sinteza proteinelor, arhitectura celulară, diferențierea și apoptoza (moartea celulară programată). Rețelele de semnalizare din interiorul celulei pot, de asemenea, integra și distribui informația și răspunde la stimuli. Descoperirea rețelelor de semnalizare a avut efecte majore asupra înțelegerii și tratării celulelor canceroase.

Celulele canceroase apar ca urmare a unor mutații în rețelele de semnalizare. De aceea, ele pot evita numeroase mecanisme de apărare create de organism și pot produce singure anumiți factori, precum factorul de creștere . Semnalele transmise prin rețelele de semnalizare sunt create de proteine și enzime. De aceea, când sunt cercetate caracteristicile celulelor canceroase, se analizează relațiile dintre proteine . Prima descoperită la om, protooncogena (denumirea dată genelor care provoacă cancer în urma unei mutații), este Src.

S-a descoperit că relația Src cu FAK (kinaza de adeziune focală) are un rol important în invazia celulelor tumorale. Src și FAK sunt kinaze implicate în mișcarea celulară (enzime care modifică funcția proteinei prin adăugarea unui fosfat proteinei țintă). În unele situații, Src fosforilează FAK (atașarea unei grupări fosfat unei molecule organice) și creează un loc de ancorare pentru unele proteine de semnalizare. De aceea, inactivarea genetică a kinazelor Src și a FAK perturbă mobilitatea celulară. În plus, Src și FAK prezintă expresie ridicată (procesul producerii unor produse precum proteinele) în unele cancere invazive (cu metastaze). Această observație a oferit unele dovezi pentru rolul Src și FAK în mobilitatea și invazia celulară.

Margaret Frame a efectuat cercetări pentru a înțelege rolul FAK în carcinogeneză (formarea cancerului), iar rezultatele sale au arătat că FAK este determinantă în inițierea și progresia nivelului proteinelor din celulele canceroase. În aceeași cercetare s-a observat, în mod diferit, că adăugarea Src active la un cancer neinvaziv (fără metastaze) îl transforma în unul invaziv. Concluzia comună, împreună cu alte cercetări, este că Src susține mobilitatea celulară și creșterea celulei tumorale prin mecanisme multiple. Însă majoritatea acestor mecanisme depind de FAK (activarea locală RAC și fosforilarea FISH sunt independente de FAK).

O altă relație este relația Ras-MAP. Aceasta are un rol în stabilirea țintelor celulelor canceroase. Ras este activată prin mutații și interacționează cu peste 20 de efectori. Raf serină / treonină activează calea MAP și calea RAF-MEK-ERK, necesare pentru o serie de transformări Ras oncogene (fragmentarea unei gene ca urmare a pătrunderii unei celule într-o genă străină). Aceste căi au propriile substraturi (substanța prelucrată în reacțiile enzimatice) și sunt reglate de proteine de schelă. Calea kinazei Map activează transcripțiile (transferul unei secvențe ADN în ARN) din familia Ets și reglează expresia mai multor gene. Kinaza EphA2, împreună cu unele enzime, reduce un RAS de tip sălbatic și reglează RAS care nu a fost activat prin mutații. Activarea kinazei MAP are o influență importantă asupra supraviețuirii celulelor tumorale. Semnalele kinazei MAP descriu noi ținte pentru gena caspază 9. Caspaza 9 inhibă unii dintre factorii anticancerigeni. Prin urmare, caspaza 9 susține ideea că relația Ras MAP favorizează supraviețuirea celulelor tumorale. În plus, gena p14 servește la localizarea activării kinazei MAP pentru a permite MAP să evite unii supresori tumorali.

Kinaza PI3 are rol în reglarea creșterii, mobilității și supraviețuirii celulare. Kinaza PI3 produce fosfoinozitide care transformă în membrană proteinele ce conțin domenii de recunoaștere a lipidelor. Controlul creșterii celulare de către kinaza PI3 are loc în lanț. Mai întâi, kinaza PI3 produce PDK1 și AKT. AKT activează apoi kinaza mTOR. mTOR activează translația în 2 moduri. Mai întâi, în translația crescută a ARNm cu tract oligopirimidinic 5-terminal (TOP), care codifică proteinele și alte componente ale aparatului de translație, este implicată kinaza proteinei ribozomale S6, pe care o activează; iar inhibitorul factorului de inițiere eIF4E, numit 4EBP-1, este inactivat. Astfel, PI3 reglează creșterea celulară. Akt și PI3 reorganizează YB-1, o proteină care leagă ADN și ARN. Forma mutantă a YB-1 se localizează în nucleu în locul citoplasmei și nu blochează transformarea. Acest lucru permite multiplicarea celulelor canceroase. Cercetările recente arată că mTOR este reglat de hormonii TSC-1 și TSC-2. Deoarece acești hormoni sunt inhibitori ai creșterii și supresori tumorali, mutațiile lor pot duce la tumori sclerotice (întărite) în alte organe. Pe lângă efectul asupra creșterii celulare, kinaza PI3 poate susține, împreună cu Akt, supraviețuirea celulelor canceroase și metastazarea. Kinaza PI3, împreună cu Akt, Mad3, Myc și kinaza s6, mediază îmbătrânirea celulară indusă de Ras. Astfel, pe lângă contribuțiile sale la celulele canceroase, dezvoltă și un mecanism protector de control.

În familia Rho, GTPazele pot provoca cancer prin activatorii și efectorii lor. În celulele normale, GTPazele au rol în mobilitatea și proliferarea celulară. În afara GTPazelor, alte gene din familia Rho sunt observate în diverse cancere și sunt necesare pentru transformarea genelor Rho, Rac, Ras și Cdc42. Cercetarea lui Channing Der a analizat relația genelor Rac și Ras cu gena Tiam1. Gena Rac GEF Tiam1 conține un domeniu de legare Ras. Șoarecii cu deficit de Tiam1 sunt rezistenți la cancerele induse de Ras și Rac. Acest studiu a arătat că membrii familiei Rho sunt oncogene. Creșterea independentă a celulelor de cancer pancreatic care poartă K-Ras activat depinde atât de Ras activat, cât și de expresia continuă a genei Tiaml. Un alt exemplu este oncogenitatea genei PAR1, implicată în transformările dependente de Rho. Când Par1 este produsă în exces, se transformă într-o oncogenă, iar această situație depinde de funcția RhoA. Familia Rho influențează și microtubulii. Astfel, împreună cu diverse kinaze precum RhoA, RhoB, Erk, Map, Cdc42, mDia2, MTOC și ROCK, are rol în mișcarea celulară și în țintirea celulelor în cancer. Proteinele WAVE și Scar reprezintă un grup de proteine de schelă care mediază efectele GTPazelor asupra citoscheletului de actină. Aceste proteine leagă GTPazele de complexul Arp2 /3, care reglează organizarea filamentelor de actină și nuclează ramificarea lor. Astfel, proteinele WAVE ajută mobilitatea celulară.

Numeroase alte relații proteice ca acestea participă la comunicarea celulelor canceroase și le conferă anumite caracteristici. În prezent, sunt cercetate intens ținte potențiale pentru terapii anticanceroase (legate de tratament) pentru unele gene cu mutații. Pe măsură ce acest mecanism complex de semnalizare și relațiile proteice sunt înțelese mai bine, vor fi create noi tratamente pentru cancer. Deoarece aceste mecanisme vor îmbunătăți și înțelegerea cancerului, tratamentele create vor deveni mai eficiente. Astfel, ratele de supraviețuire în cancer vor crește.