Xərçəng hüceyrələri bir-biri ilə necə ünsiyyət qurur – xərçəngin mürəkkəbliyi

Hüceyrələr bir-biri ilə ünsiyyət qurmaq üçün bir-birinə bağlanmaq üçün siqnal şəbəkələri qururlar. Bu siqnal şəbəkələri hüceyrələr üçün zülal sintezi, hüceyrə arxitekturası, differensiasiya və apoptoz (planlaşdırılmış hüceyrə ölümü) kimi mühüm məlumatlar daşıyır. Həmçinin hüceyrə daxilindəki siqnal şəbəkələri məlumatı birləşdirə, yaya və qıcıqlara cavab verə bilər. Siqnal şəbəkələrinin kəşfi xərçəng hüceyrələrinin anlaşılması və müalicəsində böyük təsirlər göstərmişdir.

Xərçəng hüceyrələri siqnal şəbəkələrində meydana gələn mutasiyalar tərəfindən yaranır. Buna görə bədənin yaratdığı bir çox müdafiə mexanizmindən yayına bilər və böyümə faktoru kimi bəzi faktorları özləri istehsal edə bilərlər. Siqnal şəbəkələrində ötürülən siqnallar zülallar və fermentlər tərəfindən yaradılır. Buna görə xərçəng hüceyrələrinin xüsusiyyətləri araşdırılarkən zülal əlaqələrinə baxılır. İnsanda kəşf edilən ilk protoonkogen (mutasiya nəticəsində xərçəngə səbəb olan genlərə verilən ad) Src-dir.

Src-nin FAK (fokal adheziya kinaza) ilə əlaqəsinin şiş hüceyrələrinin invaziyasında mühüm rol oynadığı kəşf edilmişdir. Src və FAK hüceyrədə hüceyrə hərəkəti ilə əlaqəli kinazalardır (hədəf zülala fosfat əlavə edərək zülalın funksiyasını dəyişdirən fermentlər). Bəzi hallarda Src FAK-ı fosforilləşdirir (fosfat qrupunun üzvi molekula bağlanması) və bəzi siqnal zülalları üçün birləşmə sahəsi yaradır. Buna görə Src kinazalarının və FAK-ın genetik olaraq inaktivləşdirilməsi hüceyrə hərəkətliliyini pozur. Bundan başqa Src və FAK bəzi invaziv (metastaz vermiş) xərçənglərdə yüksək ekspressiya (zülal kimi məhsulların istehsalı prosesi) göstərir. Bu müşahidə Src və FAK-ın hüceyrə hərəkətliliyindəki və invaziyasındakı rolu üçün bəzi sübutlar təmin etmişdir.

Margaret Frame FAK-ın karsinogenezdəki (xərçəngin yaranması) rolunu anlamaq üçün tədqiqatlar aparmış və əldə etdiyi nəticələrdə FAK-ın xərçəngli hüceyrələrdə zülal səviyyəsinin başlanğıcında və irəliləməsində həlledici olduğu anlaşılmışdır. Eyni tədqiqatda fərqli olaraq aktiv Src-nin qeyri-invaziv (metastaz verməmiş) xərçəngə əlavə edildikdə xərçəngi invaziv hala gətirdiyi fərq edilmişdir. Bundan başqa aparılan digər tədqiqatlarla çıxarılan ortaq nəticə Src-nin hüceyrə hərəkətliliyini və şiş hüceyrəsinin böyüməsini çoxsaylı mexanizmlərlə dəstəkləməsidir. Lakin bu mexanizmlərin əksəriyyəti FAK-dan asılıdır (RAC-ın lokal aktivləşməsi və FISH-in fosforilləşməsi FAK-dan asılı deyil).

Digər bir əlaqə isə Ras-MAP əlaqəsi-dir. Bu əlaqə xərçəng hüceyrələrinin hədəflərinin müəyyənləşdirilməsində rol oynayır. Ras mutasiyalar tərəfindən aktivləşdirilir və 20-dən çox effektorla qarşılıqlı təsirə girir. Serin / treonin Raf-ı bir sıra onkogen Ras transformasiyası (hüceyrənin yad bir genə daxil olması nəticəsində həmin genin parçalanması) üçün zəruri olan MAP yolunu və RAF-MEK-ERK yolunu aktivləşdirir. Bu yolların öz substratları (ferment reaksiyalarında işlənən maddə) var və dayaq zülalları tərəfindən tənzimlənirlər. Map kinaza yolu Ets ailəsində transkripsiyaları (DNT ardıcıllığının RNT-yə köçürülməsi) aktivləşdirir və çoxsaylı genlərin ekspressiyasını tənzimləyir. EphA2 kinazası bəzi fermentlərlə birlikdə vəhşi tipli RAS-ı azaldır, mutasiya ilə aktivləşdirilməmiş RAS-ı tənzimləyir. MAP kinazasının aktivləşməsi şiş hüceyrələrinin sağ qalması üçün mühüm təsirə malikdir. MAP kinazasının siqnalları kaspaza 9 geninə yeni hədəfləri təsvir edir. Kaspaza 9 isə xərçəng əleyhinə faktorların bəzilərini əngəlləyir. Buna görə kaspaza 9 Ras MAP əlaqəsinin şiş hüceyrələrinin sağqalımını təşviq etdiyini dəstəkləyir. Bunlarla yanaşı p14 geni MAP-ın bəzi şiş supressorlarından yayınması üçün MAP kinaza aktivləşməsinin lokallaşdırılmasına xidmət edir.

PI3 kinazası hüceyrə böyüməsinin, hərəkətliliyinin və sağqalımın tənzimlənməsində iştirak edir. PI3 kinazası lipid tanıma sahələri olan zülalları membrana çevirən fosfoinozitidləri istehsal edir. PI3 kinazasının hüceyrə böyüməsini idarə etməsi zəncir şəklində baş verir. Əvvəl PI3 kinazası PDK1-i və AKT-ni istehsal edir. AKT daha sonra mTOR kinazasını aktivləşdirir. mTOR translyasiyanı 2 şəkildə aktivləşdirir. Birincisi, zülalları və translyasiya aparatının digər komponentlərini kodlaşdıran 5-terminal oliqopirimidin traktlı (TOP) mRNT-lərin artmış translyasiyasında iştirak edən ribosomal S6 zülal kinazasını aktivləşdirir və başlanğıc faktoru eIF4E-nin inhibitoru olan 4EBP-1-i təsirsiz hala gətirir. PI3 bu şəkildə hüceyrə böyüməsini tənzimləyir. Akt və PI3 DNT və RNT bağlayan zülal olan YB-1-i yenidən tənzimləyir. YB-1-in mutant forması sitoplazma əvəzinə nüvədə yerləşir və transformasiyanı bloklamır. Bu da xərçəng hüceyrələrinin çoxalmasına imkan verir. Son tədqiqatlar mTOR-un TSC-1 və TSC-2 hormonları tərəfindən tənzimləndiyini ortaya qoyur. Bu hormonlar böyümə inhibitoru və şiş supressoru olduğundan bu hormonlarda yaranan mutasiyalar başqa orqanlarda sklerotik (sərtləşmiş) şişlərə səbəb ola bilər. PI3 kinazası hüceyrə böyüməsinə təsirindən əlavə Akt ilə xərçəngli hüceyrələrin sağ qalmasını və metastazı dəstəkləyə bilər. PI3 kinazası Akt, Mad3, Myc və s6 kinazası ilə birlikdə Ras mənşəli hüceyrə qocalmasına vasitəçilik edir. Beləliklə xərçəng hüceyrələrinə töhfələrinə əlavə olaraq qoruyucu nəzarət mexanizmi də yaradır.

Rho ailəsində olan GTPazalar aktivatorları və effektorları ilə xərçəngə səbəb ola bilər. GTPazalar normal hüceyrələrdə hüceyrə hərəkətliliyində və hüceyrə çoxalmasında iştirak edir. GTPazalardan başqa Rho ailəsinə mənsub digər genlər müxtəlif xərçənglərdə görülür və Rho, Rac, Ras, Cdc42 genləri üçün transformasiyaya lazımdır. Channing Der-in tədqiqatında Rac və Ras geninin Tiam1 geni ilə əlaqəsi araşdırılmışdır. Rac GEF Tiam1 geni Ras bağlanma sahəsi ehtiva edir. Tiam1 çatışmazlığı olan siçanlar Ras və Rac mənşəli xərçənglərə qarşı davamlıdır. Bu tədqiqatda Rho ailəsi üzvlərinin onkogen olduğu anlaşıldı. Aktivləşdirilmiş K-Ras daşıyan mədəaltı vəzi xərçəngi hüceyrələrinin müstəqil böyüməsi həm aktivləşdirilmiş Ras, həm də Tiaml geninin davamlı ekspressiyasından asılıdır. Başqa bir nümunə Rho-dan asılı transformasiyalarda rol oynayan PAR1 geninin onkogenliyidir. Par1 həddindən artıq istehsal edildikdə onkogenə çevrilir və bu vəziyyət RhoA funksiyasından asılıdır. Həmçinin Rho ailəsi mikrotubullara da təsir edir. Beləliklə RhoA, RhoB, Erk, Map, Cdc42, mDia2, MTOC və ROCK kimi müxtəlif kinazalarla birlikdə hüceyrə hərəkətində və xərçəng zamanı hüceyrə hədəflənməsində iştirak edir. WAVE və Scar zülalları GTPazaların aktin hüceyrə skeletinə təsirlərinə vasitəçilik edən dayaq zülalları qrupudur. Bu zülallar GTPazaları aktin filament düzülüşünü tənzimləyən və budaqlanmasını nüvələşdirən Arp2 /3 kompleksinə bağlayır. WAVE zülalları beləliklə hüceyrə hərəkətliliyinə kömək edir.

Bunlar kimi daha bir çox zülal əlaqəsi xərçəngli hüceyrələrin ünsiyyətində iştirak edərkən xərçəngli hüceyrələrə bəzi xüsusiyyətlər qazandırır. Hazırda mutasiyalı genlərin bəziləri üçün xərçəng əleyhinə terapevtiklər (müalicə ilə əlaqəli olan) baxımından mümkün hədəflər intensiv şəkildə araşdırılır. Bu mürəkkəb siqnal mexanizmi və zülal əlaqələri daha yaxşı anlaşıldıqca yeni xərçəng müalicələri yaradılacaqdır. Bu mexanizmlər sayəsində xərçəngin anlaşılması da artacağından yaradılan müalicələr daha effektiv olacaqdır. Beləliklə xərçəngdə sağqalım nisbətləri artacaqdır.