როგორ ურთიერთობენ კიბოს უჯრედები — კიბოს სირთულე

უჯრედები ერთმანეთთან დასაკავშირებლად და საკომუნიკაციოდ სასიგნალო ქსელებს ქმნის. ისინი ცილის სინთეზის, უჯრედის არქიტექტურის, დიფერენცირებისა და აპოპტოზის მსგავს მნიშვნელოვან ინფორმაციას ატარებს. უჯრედშიდა ქსელები ინფორმაციას აერთიანებს, ანაწილებს და სტიმულებს პასუხობს. მათი აღმოჩენა კიბოს გაგებასა და მკურნალობაზე დიდად აისახა.

კიბოს უჯრედები სასიგნალო ქსელებში წარმოქმნილი მუტაციებით იქმნება. ამიტომ მრავალ დამცავ მექანიზმს თავს არიდებს და ზრდის ფაქტორის მსგავს ზოგ ნივთიერებას თავად წარმოქმნის. სიგნალებს ცილები და ფერმენტები ქმნის, ამიტომ კიბოს თვისებების კვლევისას ცილების ურთიერთკავშირებს აკვირდებიან. ადამიანში პირველი აღმოჩენილი პროტოონკოგენი (მუტაციით კიბოს გამომწვევ გენთა სახელწოდება) Srcიყო.

აღმოაჩინეს, რომ Src-ის FAK-თან (ფოკალური ადჰეზიის კინაზასთან) კავშირი სიმსივნური ინვაზიისთვის მნიშვნელოვანია. ორივე მოძრაობის კინაზაა: ფოსფატის დამატებით სამიზნე ცილის ფუნქციას ცვლის. ზოგჯერ Src FAK-ს ფოსფორილირებს და სასიგნალო ცილების მისამაგრებელ ადგილს ქმნის. მათი გენეტიკური გამორთვა მოძრაობას არღვევს. ზოგ ინვაზიურ (მეტასტაზურ) კიბოში ორივეს მაღალი ექსპრესია, ანუ ცილის მსგავსი პროდუქტების წარმოება აქვს; ეს მოძრაობასა და ინვაზიაში მათი როლის მტკიცებულებაა.

Margaret Frame-მა FAK-ის კანცეროგენეზში როლი შეისწავლა და დაადგინა, რომ კიბოს უჯრედებში ცილის დონე დაწყებასა და პროგრესირებას განსაზღვრავს. აქტიური Src-ის არაინვაზიურ კიბოში დამატება მას ინვაზიურს ხდის. სხვა კვლევებთან საერთო დასკვნით, Src მოძრაობასა და სიმსივნურ ზრდას მრავალმხრივ უწყობს ხელს, თუმცა მექანიზმების უმეტესობა FAK-ზეა დამოკიდებული (RAC-ის ლოკალური აქტივაცია და FISH-ის ფოსფორილაცია დამოუკიდებელია).

კიდევ ერთი კავშირია Ras-MAP ურთიერთქმედება. იგი კიბოს სამიზნეების დადგენაში მონაწილეობს. Ras მუტაციებით აქტიურდება და 20-ზე მეტ ეფექტორს უკავშირდება. სერინ / თრეონინ Raf ააქტიურებს MAP და RAF-MEK-ERK გზებს, რომლებიც ონკოგენური Ras ტრანსფორმაციებისთვის საჭიროა (უჯრედში უცხო გენის შესვლით ამ გენის დაშლა). მათ საკუთარი სუბსტრატები აქვთ და საყრდენი ცილები არეგულირებს. Map კინაზის გზა Ets ოჯახში ტრანსკრიფციას (დნმ-დან რნმ-ში გადატანას) ააქტიურებს და მრავალი გენის ექსპრესიას მართავს. EphA2 კინაზა ზოგ ფერმენტთან ერთად ველური ტიპის RAS-ს ამცირებს და მუტაციურად არააქტივირებულ RAS-ს არეგულირებს. MAP კინაზის აქტივაცია გადარჩენისთვის მნიშვნელოვანია. მისი სიგნალები კასპაზა 9 გენს ახალ სამიზნეებს განუსაზღვრავს. კასპაზა 9 ზოგ ანტიკიბოს ფაქტორს აფერხებს, ამიტომ კასპაზა 9 Ras MAP კავშირის მიერ გადარჩენის წახალისებას ამყარებს. p14 გენი ასევე MAP აქტივაციის ლოკალიზაციას ემსახურება, რათა ზოგ სიმსივნის დამთრგუნველს თავი აარიდოს.

PI3 კინაზა ზრდას, მოძრაობასა და გადარჩენას არეგულირებს. PI3 კინაზა ქმნის ფოსფოინოზიტიდებს, რომლებიც ლიპიდის ამომცნობი უბნების მქონე ცილებს მემბრანისკენ მიმართავს. PI3 კინაზა ზრდას ჯაჭვურად აკონტროლებს. ჯერ PI3 ქმნის PDK1-სა და AKT-ს, შემდეგ AKT mTOR-ს ააქტიურებს. mTOR ტრანსლაციას 2 გზით ააქტიურებს: ააქტიურებს 5-ტერმინალური ოლიგოპირიმიდინური ტრაქტის (TOP) mRNA-ების გაძლიერებულ ტრანსლაციაში მონაწილე რიბოსომულ S6 კინაზას, რომელიც ცილებსა და ტრანსლაციის აპარატს კოდირებს, და აუქმებს ინიციაციის ფაქტორ eIF4E-ის ინჰიბიტორ 4EBP-1-ს. PI3 ასე ზრდას არეგულირებს. Akt და PI3 დნმ/რნმ-დამაკავშირებელ YB-1-ს გადააწყობს. მუტანტური YB-1 ციტოპლაზმის ნაცვლად ბირთვში თავსდება და ტრანსფორმაციას არ ბლოკავს, რაც გამრავლებას იძლევა. mTOR-ის TSC-1 და TSC-2 ჰორმონებით რეგულაცია გამოვლინდა. მათი ზრდის დამთრგუნველი და ანტისიმსივნური როლის გამო მუტაციებმა სხვა ორგანოებში სკლეროზული სიმსივნეები შეიძლება გამოიწვიოს. PI3 კინაზას Akt-თან გადარჩენისა და მეტასტაზირების მხარდაჭერაც შეუძლია. PI3 კინაზა Akt, Mad3, Myc და s6 კინაზასთან Ras-ით გამოწვეულ უჯრედულ დაბერებას შუამავლობს და დამცავ კონტროლსაც ქმნის.

Rho ოჯახში არსებულ GTPაზებს აქტივატორებითა და ეფექტორებით კიბოს გამოწვევა შეუძლია. ნორმალურ უჯრედში მოძრაობასა და გამრავლებაში მონაწილეობს. ოჯახის სხვა გენებიც კიბოებში ჩანს და Rho, Rac, Ras, Cdc42 გენების ტრანსფორმაციისთვის აუცილებელია. Channing Der-მა Rac-ისა და Ras-ის Tiam1-თან კავშირი შეისწავლა. Rac GEF Tiam1 შეიცავს Ras-ის დამაკავშირებელ უბანს. Tiam1-დეფიციტური თაგვები Ras და Rac კიბოებისადმი რეზისტენტულია. კვლევამ ოჯახის წევრების ონკოგენურობა აჩვენა. აქტიური K-Ras-ის მქონე პანკრეასის კიბოს დამოუკიდებელი ზრდა აქტიურ Ras-სა და მუდმივ Tiaml ექსპრესიაზეა დამოკიდებული. სხვა მაგალითია Rho ტრანსფორმაციაში PAR1 გენის ონკოგენურობა: ჭარბი Par1 ონკოგენია და RhoA-ზეა დამოკიდებული. ოჯახი მიკრომილაკებზეც მოქმედებს; RhoA, RhoB, Erk, Map, Cdc42, mDia2, MTOC და ROCK კინაზებთან მოძრაობასა და კიბოში დამიზნებაში მონაწილეობს. WAVE და Scar საყრდენი ცილებია, რომლებიც GTPაზების აქტინის ციტოჩონჩხზე მოქმედებას შუამავლობს. ისინი GTPაზებს აქტინის ძაფების ორგანიზებისა და განშტოების ბირთვწარმომქმნელ Arp2 /3 კომპლექსთან აკავშირებს. WAVE მოძრაობას ამ გზით ეხმარება.

კიდევ მრავალი ცილოვანი კავშირი კიბოს უჯრედების კომუნიკაციასა და თვისებებში მონაწილეობს. ზოგი მუტირებული გენი ანტიკიბოს თერაპიის შესაძლო სამიზნედ ინტენსიურად იკვლევა. ამ რთული ქსელებისა და კავშირების უკეთ გაგებით ახალი მკურნალობები შეიქმნება. კიბოს გაგების ზრდა მათ ეფექტიანობასა და გადარჩენას გააუმჯობესებს.