سلول‌های سرطانی چگونه ارتباط برقرار می‌کنند – پیچیدگی سرطان

سلول‌ها برای ارتباط و اتصال به یکدیگر، شبکه‌های پیام‌رسانی، می‌سازند. این شبکه‌ها اطلاعات مهمی درباره ساخت پروتئین، معماری سلول، تمایز و، آپوپتوز، (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) حمل می‌کنند. شبکه داخل سلول همچنین اطلاعات را یکپارچه و توزیع می‌کند و به محرک پاسخ می‌دهد. کشف شبکه‌ها بر شناخت و درمان سلول سرطانی تأثیر بزرگی داشته است.

سلول‌های سرطانی، از، جهش‌ها، در شبکه پیام‌رسانی ایجاد می‌شوند. بنابراین از بسیاری سازوکار دفاعی بدن می‌گریزند و عواملی مانند، عامل رشد، را خودشان تولید می‌کنند. پیام‌های شبکه را پروتئین و آنزیم می‌سازند؛ بنابراین در بررسی ویژگی سرطان، روابط پروتئینی، بررسی می‌شود. نخستین، پروتوانکوژن، کشف‌شده انسان (نام ژن‌های سرطان‌زا پس از جهش)، Src،است.

کشف شد ارتباط Src با FAK (کیناز چسبندگی کانونی) در تهاجم سلول توموری مهم است. Src و FAK کینازهای دخیل در حرکت سلول‌اند؛ آنزیم‌هایی که با افزودن فسفات به پروتئین هدف، عملکردش را تغییر می‌دهند. گاهی Src، FAK را فسفریله می‌کند، یعنی گروه فسفات به مولکول آلی می‌پیوندد، و محل اتصال برای پروتئین‌های پیام‌رسان می‌سازد. پس غیرفعال‌سازی ژنتیکی Src و FAK حرکت سلول را مختل می‌کند. همچنین در برخی سرطان‌های مهاجم (متاستاتیک) بیان بالا، فرایند تولید محصولی مانند پروتئین، دارند. این مشاهده شواهدی برای نقش آن‌ها در حرکت و تهاجم سلول داد.

مارگارت فریم نقش FAK در سرطان‌زایی را بررسی کرد؛ نتایج نشان داد سطح پروتئین FAK در سلول سرطانی برای آغاز و پیشرفت تعیین‌کننده است. در همان پژوهش، افزودن Src فعال به سرطان غیرمهاجم آن را مهاجم کرد. نتیجه مشترک با دیگر پژوهش‌ها این است که Src با چند سازوکار حرکت سلول و رشد تومور را تقویت می‌کند؛ بیشترشان وابسته به FAK هستند، جز فعال‌سازی موضعی RAC و فسفریلاسیون FISH.

ارتباط دیگر، رابطه Ras-MAP،است که در تعیین اهداف سلول سرطانی نقش دارد. Ras با جهش فعال و با بیش از 20 عامل مؤثر تعامل می‌کند. Raf سرین / ترئونین مسیر MAP و RAF-MEK-ERK لازم برای تبدیل انکوژن Ras را فعال می‌کند؛ تبدیل، طبق تعریف، ورود ژن خارجی به سلول و تجزیه آن ژن است. مسیرها سوبسترای خود، ماده پردازش‌شده در واکنش آنزیمی، دارند و با پروتئین داربستی تنظیم می‌شوند. مسیر MAP کیناز رونویسی، انتقال توالی DNA به RNA، را در خانواده Ets فعال و بیان چند ژن را تنظیم می‌کند. کیناز EphA2 همراه آنزیم‌هایی RAS طبیعی را کاهش می‌دهد و RAS بدون فعال‌سازی جهشی را تنظیم می‌کند. فعال شدن MAP کیناز برای بقای سلول توموری مهم است. پیام‌های MAP کیناز برای، کاسپاز، 9 ژن، اهداف جدید تعریف می‌کنند. کاسپاز 9 برخی عوامل ضدسرطان را مهار می‌کند؛ بنابراین کاسپاز 9 از نقش رابطه Ras MAP در تقویت بقای تومور حمایت می‌کند. همچنین ژن p14 به موضعی شدن فعال‌سازی MAP کیناز کمک می‌کند تا MAP از برخی مهارکننده‌های تومور بگریزد.

کیناز PI3، در تنظیم رشد، حرکت و بقای سلول نقش دارد. PI3 کیناز فسفواینوزیتیدهایی تولید می‌کند که پروتئین‌های دارای ناحیه شناسایی چربی را به غشا تبدیل می‌کنند. کنترل رشد توسط PI3 زنجیره‌ای است. ابتدا PI3 کیناز PDK1 و AKT را تولید می‌کند. AKT سپس mTOR را فعال می‌کند. mTOR ترجمه را به 2 شیوه فعال می‌کند: نخست برای mRNAهای مجرای الیگوپیریمیدین انتهایی 5، موسوم به TOP، کدکننده پروتئین‌ها و اجزای ماشین ترجمه، کیناز پروتئین ریبوزومی S6 دخیل در افزایش ترجمه را فعال می‌کند و برای عامل آغاز eIF4E، مهارکننده آن 4EBP-1 را بی‌اثر می‌کند. PI3 بدین ترتیب رشد را تنظیم می‌کند. Akt و PI3 پروتئین متصل‌شونده DNA و RNA یعنی YB-1 را بازتنظیم می‌کنند. YB-1 جهش‌یافته به جای سیتوپلاسم در هسته قرار می‌گیرد و تبدیل را مهار نمی‌کند؛ بنابراین تکثیر سلول سرطانی ممکن می‌شود. پژوهش اخیر تنظیم mTOR با هورمون‌های TSC-1 و TSC-2 را نشان می‌دهد. چون این هورمون‌ها مهارکننده رشد و تومورند، جهش آن‌ها ممکن است تومور اسکلروتیک (سخت‌شده) در اندام دیگر ایجاد کند. PI3 کیناز علاوه بر رشد، همراه Akt می‌تواند بقا و متاستاز سرطان را تقویت کند. PI3 کیناز با Akt، Mad3، Myc و s6 کیناز میانجی پیری سلولی ناشی از Ras است و علاوه بر کمک به سرطان، کنترل محافظتی نیز ایجاد می‌کند.

در خانواده Rho، GTPازها با فعال‌کننده‌ها و عوامل مؤثرشان می‌توانند سرطان ایجاد کنند. در سلول طبیعی در حرکت و تکثیر نقش دارند. دیگر ژن‌های خانواده نیز در سرطان‌های مختلف دیده می‌شوند و برای تبدیل ژن‌های Rho، Rac، Ras و Cdc42 لازم‌اند. چانینگ در رابطه Rac و Ras با ژن Tiam1 را بررسی کرد. ژن Rac GEF Tiam1 ناحیه اتصال Ras دارد. موش‌های فاقد Tiam1 به سرطان ناشی از Ras و Rac مقاوم‌اند. این مطالعه انکوژن بودن اعضای خانواده Rho را روشن کرد. رشد مستقل سلول سرطان پانکراس با K-Ras فعال، هم به Ras فعال و هم بیان مداوم Tiaml وابسته است. نمونه دیگر سرطان‌زایی PAR1 در تبدیل وابسته به Rho است. Par1 با تولید زیاد انکوژن می‌شود و این وابسته به RhoA است. خانواده Rho بر میکروتوبول نیز اثر دارد و همراه کینازهایی مانند RhoA، RhoB، Erk، Map، Cdc42، mDia2، MTOC و ROCK در حرکت و هدف‌گیری سلول هنگام سرطان نقش دارد. WAVE و Scar پروتئین‌های داربستی میانجی اثر GTPاز بر اسکلت اکتینی‌اند. آن‌ها GTPاز را به مجموعه Arp2 /3 تنظیم‌کننده آرایش رشته اکتین و هسته‌گذاری شاخه‌زایی متصل می‌کنند؛ WAVE بدین ترتیب به حرکت کمک می‌کند.

روابط پروتئینی بسیار دیگری نیز در ارتباط سلول سرطانی نقش دارند و ویژگی‌هایی به آن می‌دهند. اهداف بالقوه درمان ضدسرطان برای برخی ژن‌های جهش‌یافته به‌شدت بررسی می‌شود. با شناخت بهتر پیام‌رسانی پیچیده و روابط پروتئینی، درمان‌های جدید ساخته خواهد شد. افزایش فهم سرطان از این سازوکارها درمان را مؤثرتر و میزان بقا را بیشتر خواهد کرد.