لأول مرة دواء معتمد من FDA للورم الديسمويدي: نيروغاسيستات

للبالغين الذين يحتاجون علاجًا جهازيًا مع متقدم، الورم الديسمويدي لديهم، اعتُمد نيروغاسيستات (Ogsiveo, SpringWorks Therapeutics, Inc.) في 27 نوفمبر 2023 من FDA.

أول علاج معتمد للأورام الديسمويدية.

الأورام الديسمويدية، المسماة أيضًا الورام الليفي العدواني، أورام أنسجة رخوة نادرة بطيئة النمو، تنمو ناحيًا ولا تُحدث نقائل عادة. وغالبًا بلا أعراض، لكنها قد تسبب فقد وظيفة أعضاء. وتواترها السنوي منخفض جدًا، وقد ترتبط بحالات جينية كمتلازمة غاردنر وتأثير الإستروجين. وتُشخص بالتصوير والخزعة، ويشمل العلاج عادة الجراحة. لكن قد تُفضل المراقبة عند غياب الحجم والأعراض. وفي المتقدم والنكس قد يُستخدم الإشعاع وأدوية متنوعة. 

ما آلية نيروغاسيستات؟

دواء يثبط عمل إنزيم غاما سيكريتاز.

لغاما سيكريتاز دور حاسم في نضج بروتينات تنظم مسارات الإشارة داخل الخلية وتؤثر بوظائف مهمة، كالنمو والتمايز والموت المبرمج. وهذا الإنزيم، مسار إشارة Notch ضروري لتنشيط البروتينات المشاركة بمسارات إشارة متنوعة، بما فيها هذا المسار.

لمسار Notch مكانة مهمة خصوصًا في بيولوجيا السرطان. ولوحظ في أنواع سرطانية مختلفة فرط تنشيطه، بما يسهم في تكاثر الخلايا دون ضبط وتطور الورم. وبتثبيط غاما سيكريتاز، يمنع نيروغاسيستات فرط تنشيط هذا المسار ويثبط نمو الخلايا السرطانية.

تُعد الآلية هدفًا علاجيًا خصوصًا بالحالات التي يلعب فيها الإنزيم دورًا، كالديسمويد وبعض السرطانات الأخرى. ويُطور نيروغاسيستات ويُختبر سريريًا لاستراتيجية توقف نمو الورم أو تبطئه بتثبيط Notch.

فيما يلي بنية Notch المعقدة وجهود العلاج الجديدة في المجال:

موافقة FDA من دراسة DeFi

قُيمت الفعالية لدى 142 مريضًا بورم متقدم غير ملائم للجراحة، بدراسة DeFi دولية متعددة المراكز عشوائية (1:1) مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. وأُهل من تقدم الورم لديهم خلال 12 شهرًا من التحري. وتلقوا مرتين يوميًا 150 mg نيروغاسيستات أو غفل حتى التقدم أو سمية غير مقبولة.

مقياس الفعالية الرئيسي، البقاء دون تقدم المرض (PFS) هو المقياس.

النتائج

لم يُبلغ وسيط PFS بنيروغاسيستات (NR) (95% مجال الثقة: NR, NR)، وللغفل 15.1 شهرًا (95% مجال الثقة: 8.4, NR)، ونسبة المخاطر، [HR] 0.29 [95% مجال الثقة: 0.15, 0.55]; قيمة p=<0.001). والتحليل الاستكشافي لـ PFS القائم فقط على التقدم الشعاعي، 0.31 (95% مجال الثقة: 0.16, 0.62)، أظهر نسبة المخاطر.

مقياس إضافي معدل الاستجابة الموضوعية (ORR= objective response rate). وبلغ بذراع نيروغاسيستات، %41 (95% مجال الثقة: 29.8, 53.8)، وللغفل، %8 (95% مجال الثقة: 3.1, 17.3) (قيمة p=<0.001).

الأشيع، التفاعلات الضائرة الإسهال وسمية المبيض والطفح والغثيان والتعب والتهاب الفم، أي تقرحه، والصداع وألم البطن والسعال وتساقط الشعر وعدوى التنفس العلوية وضيق النفس.

ملاحظة: «سمية المبيض» آثار سلبية لدواء أو علاج على مبيضي الجهاز التناسلي الأنثوي. وقد تخل بوظيفتهما الطبيعية أو تسبب اختلال الهرمونات أو أذية بنيوية.

نيروغاسيستات الموصى بها، جرعته، فمويًا مرتين يوميًا مع الطعام أو دونه 150 mg حتى التقدم أو سمية غير مقبولة. وتتكون كل جرعة 150 mg من ثلاثة أقراص 50 mg.

فعالية أنظمة مختلفة بالديسمويد:

(*) لم يُبلغ بعد وسيط البقاء دون تقدم المرض لهؤلاء المرضى.

*

شرح الصورة: أُنشئت بواسطة ChatGPT 4.0 بالأمر: «رسم توضيحي لعشرات مسارات الإشارة داخل الخلية"

*

قراءة إضافية: مسارات الإشارة بالسرطان

فيما يلي ملخص لمسارات الإشارة الأساسية 10 في تطور السرطان ودورها بعلاجاته:

1. مسار Hippo: ينظم نمو الخلايا وحجم العضو. وقد يؤدي تنشيطه غير الطبيعي لنمو مفرط وسرطان.
2. مسار Nrf2: يحمي الخلايا من الإجهاد التأكسدي والمواد الضارة. وقد يتيح اختلاله حماية السرطان من الإجهاد وتطوير مقاومة الكيميائي.
3. مسار PI3K/Akt: ينقل إشارات النمو والبقاء. ويُشاهد فرط تنشيطه بسرطانات كثيرة، وقد يسبب تكاثرًا غير مضبوط.
4. Myc: عامل نسخ ينظم النمو والاستقلاب. وفرط تعبيره يحفز التكاثر ويرتبط بالسرطان.
5. مسار Notch: ينظم التمايز وله دور بتطور أنسجة وأعضاء كثيرة. وقد يسهم تنشيطه غير الطبيعي بتطور سرطانات.
6. p53: يوقف دورة الخلية عند أذية DNA ويحفز الإصلاح أو الاستماتة. وعند اختلال p53، قد تبقى الخلايا المتضررة وتتحول لسرطان.
7. دورة الخلية: آليات تنظم انقسام الخلايا. وفقد ضبطها يؤدي للانقسام غير المضبوط، إحدى سمات السرطان الأساسية.
8. مسار RTK-RAS: تشكله مستقبلات كيناز التيروزين (RTK) وبروتينات RAS المنظمة للنمو والتمايز. وطفراته، خصوصًا KRAS، شائعة بسرطانات كثيرة وتسبب النمو غير الطبيعي.
9. TGF-β: يثبط النمو وينظم التمايز. واختلاله قد يفقد الكبت الورمي ويؤدي لتقدم السرطان.
10. مسار Wnt: ينظم تمايز الخلايا وتشكل الأنسجة. وارتبط اختلاله بأمراض متنوعة، منها السرطان.