Desmoid şiş üçün ilk dəfə bir dərman FDA təsdiqi aldı: Nirogacestat

Sistemli müalicə tələb edən, irəliləyən desmoid şişi olan yetkin xəstələrdə nirogacestat (Ogsiveo, SpringWorks Therapeutics, Inc.) adlı dərmanın istifadəsini ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) 27 noyabr 2023-cü ildə təsdiqlədi.

Bu, desmoid şişlər üçün təsdiqlənmiş ilk müalicə üsuludur.

Aqressiv fibromatoz da adlandırılan desmoid şişlər nadir və yavaş böyüyən yumşaq toxuma şişləridir; yerli böyümə göstərir və adətən metastaz vermirlər. Çox vaxt əlamətsiz olan bu şişlər bəzi hallarda orqan funksiyasının itirilməsinə səbəb ola bilər. İllik rastgəlmə tezliyi çox aşağı olan desmoid şişlər xüsusilə Gardner sindromu kimi genetik vəziyyətlərlə əlaqəli və qadın hormonu estrogenin təsiri altında yarana bilər. Diaqnoz görüntüləmə və biopsiya ilə qoyulur, müalicə isə adətən cərrahi müdaxiləni əhatə edir. Lakin şiş ölçüsünün və əlamətlərin olmadığı hallarda müşahidə və izləmə yanaşması da seçilə bilər. İrəliləmiş mərhələlərdə və təkrarlanma zamanı radioterapiya və müxtəlif dərman müalicələri tətbiq oluna bilər. 

Nirogacestatın təsir mexanizmi necədir?

Nirogacestat qamma-sekretaza adlanan fermentin fəaliyyətini zəiflədən dərmandır.

Qamma-sekretaza hüceyrədaxili siqnal yollarını tənzimləyən, hüceyrə böyüməsi, differensiasiyası və proqramlaşdırılmış ölümü kimi mühüm funksiyalara təsir edən zülalların yetişməsində əsas rol oynayır. Bu ferment Notch siqnal yolu da daxil olmaqla müxtəlif siqnal yollarında iştirak edən zülalların aktivləşməsi üçün lazımdır.

Notch yolu xüsusilə xərçəng biologiyasında əhəmiyyətlidir. Müxtəlif xərçəng növlərində bu yolun həddindən artıq aktivləşdiyi və bunun hüceyrələrin nəzarətsiz çoxalmasına, şiş inkişafına töhfə verdiyi görülüb. Nirogacestat qamma-sekretazanı inhibə edərək bu yolun həddindən artıq aktivləşməsinin qarşısını alır və xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini zəiflədir.

Bu mexanizm xüsusilə desmoid şişlər və bəzi digər xərçəng növləri kimi qamma-sekretazanın rol oynadığı hallarda terapevtik hədəf sayılır. Nirogacestat Notch siqnallaşmasını inhibə etməklə şişin böyüməsini dayandırmaq və ya ləngitmək məqsədli müalicə strategiyası kimi hazırlanır və klinik tədqiqatlarda sınaqdan keçirilir.

Aşağıda Notch siqnal yolunun mürəkkəb quruluşunu və bu sahədə yeni müalicə səylərini görmək olar:

DeFi tədqiqatı ilə əldə edilən FDA təsdiqi

Effektivlik əməliyyata uyğun olmayan, irəliləyən desmoid şişi olan 142 xəstədə beynəlxalq, çoxmərkəzli, randomizə edilmiş (1:1), ikiqat kor, plasebo nəzarətli DeFi tədqiqatında qiymətləndirildi. Desmoid şişi skrininqdən etibarən 12 ay ərzində irəliləmiş xəstələr uyğun sayıldı. Xəstələr xəstəlik irəliləyənədək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək gündə iki dəfə 150 mg nirogacestat və ya plasebo aldılar.

Əsas effektivlik nəticə meyarı proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım (PFS) idi.

Nəticələr

Nirogacestat qolunda median PFS müddətinə çatılmadı (NR) (95% Eİ: NR, NR); plasebo qolunda isə 15,1 ay idi (95% Eİ: 8,4, NR) (hazard nisbəti [HR] 0,29 [95% Eİ: 0,15, 0,55]; p-dəyəri=<0,001). Yalnız radioloji irəliləməyə əsaslanan PFS üzrə kəşfiyyat xarakterli təhlil 0,31 (95% Eİ: 0,16, 0,62) hazard nisbətini göstərdi.

Əlavə effektivlik meyarı obyektiv cavab göstəricisi (ORR= objective response rate) idi. Nirogacestat qolunda ORR 41% (95% Eİ: 29,8, 53,8), plasebo alanlarda isə 8% (95% Eİ: 3,1, 17,3) idi (p-dəyəri=<0,001).

Ən çox rast gəlinən arzuolunmaz reaksiyalar ishal, yumurtalıq toksikliyi, səpgi, ürəkbulanma, yorğunluq, stomatit (ağız yarası), baş ağrısı, qarın ağrısı, öskürək, alopesiya (saç tökülməsi), yuxarı tənəffüs yolu infeksiyası və təngnəfəslik idi.

Qeyd: “Yumurtalıq toksikliyi” dərman və ya müalicənin qadın reproduktiv sistemindəki yumurtalıqlara mənfi təsirini bildirir. Bu, yumurtalıqların normal funksiyasının pozulmasına, hormonal tarazsızlığa və ya onların struktur zədələnməsinə səbəb ola bilər.

Nirogacestatın tövsiyə olunan dozası xəstəlik irəliləyənədək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək gündə iki dəfə ağızdan, qida ilə və ya qidasız qəbul edilən 150 mg-dır. Hər 150 mg doza üç 50 mg tabletdən ibarətdir.

Desmoid şişdə istifadə olunan müxtəlif müalicə rejimlərinin effektivliyini görmək olar:

(*) Bu xəstələrdə median proqressiyasız sağqalım müddətinə hələ çatılmayıb.

*

Şəklin izahı: Yazının şəkli ChatGPT 4.0 tərəfindən bu tapşırıqla yaradılıb: “Hüceyrədaxili onlarla siqnal yolunu göstərən illüstrasiya”

*

ƏLAVƏ OXU: Xərçəngdə siqnal yolları

Aşağıda xərçəngin inkişafında iştirak edən 10 əsas siqnal yolunun və onların xərçəng müalicəsindəki rolunun xülasəsi verilir:

1. Hippo yolu: Hüceyrə böyüməsini və orqan ölçüsünü tənzimləyir. Anormal aktivləşməsi həddindən artıq hüceyrə böyüməsinə və xərçəngə səbəb ola bilər.
2. Nrf2 yolu: Hüceyrələri oksidləşdirici stresdən və zərərli maddələrdən qoruyur. Tənzimlənməsinin pozulması xərçəng hüceyrələrinin oksidləşdirici stresdən qorunmasına və kimyaterapiyaya davamlılıq qazanmasına imkan verə bilər.
3. PI3K/Akt yolu: Hüceyrə böyüməsi və sağqalma siqnallarını ötürür. Bu yolun həddindən artıq aktivləşməsi bir çox xərçəng növündə görülür və hüceyrələrin nəzarətsiz çoxalmasına səbəb ola bilər.
4. Myc: Transkripsiya faktorudur, hüceyrə böyüməsini və metabolizmi tənzimləyir. Myc geninin həddindən artıq ifadəsi hüceyrə çoxalmasını stimullaşdırır və xərçənglə əlaqəlidir.
5. Notch yolu: Hüceyrə differensiasiyasını tənzimləyir, bir çox toxuma və orqanın inkişafında rol oynayır. Notch yolunun anormal aktivləşməsi bəzi xərçəng növlərinin inkişafına töhfə verə bilər.
6. p53: DNA zədələndikdə hüceyrə siklini dayandırır, bərpanı və ya hüceyrə ölümünü (apoptoz) işə salır. p53 yolu pozulduqda DNA-sı zədələnmiş hüceyrələr sağ qala və xərçəngə çevrilə bilər.
7. Hüceyrə sikli: Hüceyrələrin bölünməsini tənzimləyən mexanizmlər toplusudur. Onlara nəzarətin itirilməsi xərçəngin əsas xüsusiyyətlərindən olan nəzarətsiz hüceyrə bölünməsinə gətirir.
8. RTK-RAS yolu: Reseptor tirozin kinazları (RTK) və RAS zülalları hüceyrə böyüməsini və differensiasiyasını tənzimləyərək bu yolu təşkil edir. Yolun mutasiyaları, xüsusilə KRAS mutasiyaları bir çox xərçəng növündə geniş yayılıb və hüceyrələrin anormal böyüməsinə səbəb olur.
9. TGF-β: Hüceyrə böyüməsini inhibə edir və differensiasiyanı tənzimləyir. TGF-β yolunun pozulması şişi zəiflədən təsirlərin itirilməsinə və xərçəngin irəliləməsinə səbəb ola bilər.
10. Wnt yolu: Hüceyrə differensiasiyasını və toxuma morfogenezini tənzimləyir. Wnt siqnal yolunun tənzimlənməsinin pozulması xərçəng də daxil olmaqla müxtəlif xəstəliklərlə əlaqələndirilib.