Desmoid Tümör için İlk Kez Bir İlaç FDA Onayı Aldı: Nirogacestat

Sistemik tedavi gerektiren, ilerleyen desmoid tümörü olan yetişkin hastalar için nirogacestat (Ogsiveo, SpringWorks Therapeutics, Inc.) adlı ilacın kullanımı 27 Kasım 2023 tarihinde, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA),  onayladı.

Bu, desmoid tümörler için onaylanan ilk tedavi yöntemidir.

Agressif fibromatoz olarak da adlandırılan desmoid tümörler, nadir görülen ve yavaş büyüyen yumuşak doku tümörleri olup, bölgesel büyüme gösterir ve genelde metastaz yapmazlar. Genellikle belirti vermeyen bu tümörler, bazı durumlarda organ fonksiyon kaybına yol açabilir. Yıllık görülme sıklığı oldukça düşük olan desmoid tümörler, özellikle Gardner Sendromu gibi genetik durumlarla ilişkili olarak ve kadınlık hormonu östrojenin etkisi altında ortaya çıkabilir. Tanı, görüntüleme yöntemleri ve biyopsi ile konurken, tedavi genellikle cerrahi müdahaleyi içerir. Ancak, tümör boyutunun ve belirtilerin yokluğunda gözlem ve takip yaklaşımı da tercih edilebilir. İleri evrelerde ve yenileme durumlarında radyoterapi ve çeşitli ilaç tedavileri uygulanabilir. 

Nirogacestat Etki Mekanizması Nasıldır?

Nirogacestat, gama-sekretaz adı verilen bir enzimin çalışmasını baskılayan bir ilaçtır.

Gama-sekretaz, hücre içi sinyalleme yollarını düzenleyen ve hücre büyümesi, farklılaşması ve programlı hücre ölümü gibi önemli işlevleri etkileyen proteinlerin olgunlaşmasında kritik bir rol oynar. Bu enzim, Notch sinyalleme yolu da dahil olmak üzere çeşitli sinyalleme yollarında yer alan proteinlerin aktivasyonu için gereklidir.

Notch yolu, özellikle kanser biyolojisinde önemli bir yere sahiptir. Çeşitli kanser türlerinde Notch sinyalleme yolunun aşırı aktive olduğu ve bu durumun hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmasına ve tümör gelişimine katkıda bulunduğu görülmüştür. Nirogacestat, gama-sekretazı inhibe ederek bu sinyalleme yolunun aşırı aktive olmasını önler ve kanser hücrelerinin büyümesini baskılar.

Bu mekanizma, özellikle desmoid tümörleri ve diğer bazı kanser türleri gibi gama-sekretazın rol oynadığı durumlarda terapötik bir hedef olarak kabul edilmektedir. Nirogacestat, bu yolla Notch sinyallemesinin inhibisyonu yoluyla tümör büyümesini durdurmayı veya yavaşlatmayı amaçlayan bir tedavi stratejisi olarak geliştirilmekte ve klinik çalışmalarda test edilmektedir.

Aşağıda, Notch sinyal yolağının kompleks yapısı ve bu alanda yeni tedavi çabaları görülebilir:

DeFi Çalışması ile Gelen FDA Onayı

Etkinlik, cerrahiye uygun olmayan ilerleyen desmoid tümörleri olan 142 hastada, uluslararası, çok merkezli, rastgele (1:1), çift kör, plasebo kontrollü DeFi çalışması ile değerlendirildi. Desmoid tümörü taramadan itibaren 12 ay içinde ilerleme gösteren hastalar çalışma için uygun kabul edildi. Hastalar, hastalık ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günde iki kez 150 mg nirogacestat veya plasebo aldı.

Başlıca etkinlik sonucu ölçütü, progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım (PFS) idi.

Sonuçlar

Ortanca PFS süresine, nirogacestat kolunda ulaşılamadı (NR) (95% GA: NR, NR) ve plasebo kolunda 15.1 aydı (95% GA: 8.4, NR) (hazard oranı [HR] 0.29 [95% GA: 0.15, 0.55]; p-değeri=<0.001). Yalnızca radyografik ilerlemeye dayalı PFS'nin keşfi analizi, 0.31 (95% GA: 0.16, 0.62) hazard oranını gösterdi.

Ek bir etkinlik sonuç ölçütü objektif yanıt oranı (ORR= objective response rate) idi. ORR, nirogacestat kolunda %41 (95% GA: 29.8, 53.8) ve plasebo alanlarda %8 (95% GA: 3.1, 17.3) idi (p-değeri=<0.001).

En yaygın advers reaksiyonlar ishal, over toksisitesi, döküntü, mide bulantısı, yorgunluk, stomatit (ağız yarası), baş ağrısı, karın ağrısı, öksürük, alopesi (saç dökülmesi), üst solunum yolu enfeksiyonu ve nefes darlığıydı.

Not: "Over toksisitesi," bir ilacın veya tedavinin kadın üreme sistemindeki yumurtalıklar (overler) üzerinde oluşturduğu olumsuz etkileri ifade eder. Bu toksisite, ilacın yumurtalıkların normal fonksiyonlarını bozmasına, hormonal dengesizliklere veya yumurtalıkların yapısal hasara uğramasına neden olabilir

Önerilen nirogacestat dozu, hastalık ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günde iki kez ağız yoluyla, yiyeceklerle veya yiyeceksiz olarak alınan 150 mg'dır. Her 150 mg doz, üç 50 mg tabletten oluşmaktadır.

Desmoid tümörde kullanılan farklı tedavi rejimlerinin etkinlikleri görülebilir:

(*) Bu hastalar için henüz ortanca progresyonsuz sağkalım süresine erişilmemiştir.

*

Görselin açıklaması: Yazının görseli ChatGPT 4.0 tarafından şu komut ile oluşturulmuştur: "Hücre içi onlarca sinyal yolağını gösteren bir ilüstrasyon"

*

İLERİ OKUMA: Kanserde Sinyal Yolakları

Aşağıda, kanser gelişiminde yer alan 10 temel sinyal yolu ve bu yolların kanser terapötiklerindeki rolünün bir özeti sunulmaktadır:

1. Hippo Yolu: Hücre büyümesini ve organ boyutunu düzenler. Anormal aktivasyonu, aşırı hücre büyümesine ve kansere yol açabilir.
2. Nrf2 Yolu: Hücreleri oksidatif stres ve zararlı bileşenlere karşı korur. Deregülasyonu, kanser hücrelerinin oksidatif stresten korunmasına ve kemoterapiye direnç geliştirmesine izin verebilir.
3. PI3K/Akt Yolu: Hücre büyümesi ve hayatta kalma sinyallerini iletir. Bu yolun aşırı aktivasyonu, birçok kanser türünde görülür ve hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına sebep olabilir.
4. Myc: Bir transkripsiyon faktörüdür ve hücre büyümesi ile metabolizmayı düzenler. Myc geninin aşırı ifadesi, hücre çoğalmasını teşvik eder ve kanserle ilişkilidir.
5. Notch Yolu: Hücre farklılaşmasını düzenler ve çok sayıda doku ve organın gelişiminde rol oynar. Notch yolunun anormal aktivasyonu, bazı kanser türlerinin gelişimine katkı sağlayabilir.
6. p53: DNA hasarı durumunda hücre döngüsünü duraklatır ve onarımı veya hücre ölümünü (apoptoz) tetikler. p53 yolu bozulduğunda, DNA hasarı olan hücreler hayatta kalabilir ve kansere dönüşebilir.
7. Hücre Döngüsü: Hücrelerin bölünmesini düzenleyen bir dizi mekanizmadır. Bu mekanizmaların kontrolünün kaybedilmesi, kanserin temel özelliklerinden biri olan kontrolsüz hücre bölünmesine yol açar.
8. RTK-RAS Yolu: Hücre büyümesi ve farklılaşmasını düzenleyen reseptör tirozin kinazları (RTK) ve RAS proteinleri bu yolu oluşturur. Bu yolun mutasyonları, özellikle KRAS mutasyonları, birçok kanser türünde yaygındır ve hücrelerin anormal büyümesine neden olur.
9. TGF-β: Hücre büyümesini inhibe eder ve farklılaşmayı düzenler. TGF-β yolunun bozulması, tümör baskılayıcı etkilerin kaybına ve kanser ilerlemesine yol açabilir.
10. Wnt Yolu: Hücre farklılaşmasını ve doku morfogenezini düzenler. Wnt sinyal yolunun deregülasyonu, kanser dahil çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.