დესმოიდური სიმსივნისთვის პირველად დამტკიცდა წამალი FDA-ს მიერ: Nirogacestat

სისტემური მკურნალობის საჭიროების მქონე, პროგრესირებადი დესმოიდური სიმსივნის მქონე მოზრდილი პაციენტებისთვის nirogacestat-ის (Ogsiveo, SpringWorks Therapeutics, Inc.) გამოყენება აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციამ (FDA) 2023 წლის 27 ნოემბერს დაამტკიცა.

ეს დესმოიდური სიმსივნეებისთვის დამტკიცებული პირველი მკურნალობაა.

დესმოიდური სიმსივნეები, რომლებსაც აგრესიულ ფიბრომატოზსაც უწოდებენ, რბილი ქსოვილების იშვიათი, ნელა მზარდი სიმსივნეებია; ისინი ადგილობრივად იზრდება და ჩვეულებრივ არ მეტასტაზირებს. უმეტესად უსიმპტომო სიმსივნეებმა ზოგ შემთხვევაში შეიძლება ორგანოს ფუნქციის დაკარგვა გამოიწვიოს. დესმოიდური სიმსივნეები, რომელთა წლიური სიხშირე ძალიან დაბალია, განსაკუთრებით Gardner-ის სინდრომის მსგავსი გენეტიკური მდგომარეობებისა და ქალის ჰორმონ ესტროგენის გავლენით შეიძლება განვითარდეს. დიაგნოზი გამოსახვითი კვლევებითა და ბიოფსიით ისმება, მკურნალობა კი ჩვეულებრივ ქირურგიულ ჩარევას მოიცავს. თუმცა სიმსივნის ზომისა და სიმპტომების არარსებობისას შეიძლება დაკვირვებისა და მეთვალყურეობის მიდგომაც შეირჩეს. შორსწასულ სტადიებსა და განმეორებისას რადიოთერაპია და სხვადასხვა მედიკამენტური მკურნალობა შეიძლება გამოიყენონ. 

როგორია Nirogacestat-ის მოქმედების მექანიზმი?

Nirogacestat არის წამალი, რომელიც გამა-სეკრეტაზის სახელწოდების ფერმენტის მუშაობას თრგუნავს.

გამა-სეკრეტაზა კრიტიკულ როლს ასრულებს იმ ცილების მომწიფებაში, რომლებიც უჯრედშიდა სასიგნალო გზებს არეგულირებს და უჯრედის ზრდას, დიფერენციაციასა და დაპროგრამებულ სიკვდილს მართავს. ეს ფერმენტი საჭიროა Notch-ის სასიგნალო გზის ჩათვლით სხვადასხვა სასიგნალო გზაში მონაწილე ცილების გასააქტიურებლად.

Notch-ის გზას განსაკუთრებით კიბოს ბიოლოგიაში მნიშვნელოვანი ადგილი უკავია. სხვადასხვა კიბოში გამოვლენილია Notch-ის სასიგნალო გზის ჭარბი აქტივაცია, რაც უჯრედების უკონტროლო გამრავლებასა და სიმსივნის განვითარებას უწყობს ხელს. Nirogacestat გამა-სეკრეტაზის ინჰიბირებით ამ გზის ჭარბ გააქტიურებას ხელს უშლის და კიბოს უჯრედების ზრდას თრგუნავს.

ეს მექანიზმი თერაპიულ სამიზნედ მიიჩნევა განსაკუთრებით ისეთ მდგომარეობებში, რომლებშიც გამა-სეკრეტაზა მონაწილეობს, მაგალითად დესმოიდურ სიმსივნეებსა და ზოგ სხვა კიბოში. Nirogacestat მუშავდება და კლინიკურ კვლევებში მოწმდება როგორც მკურნალობის სტრატეგია, რომელიც Notch-ის სიგნალიზაციის ინჰიბირებით სიმსივნის ზრდის შეჩერებას ან შენელებას ისახავს მიზნად.

ქვემოთ მოცემულია Notch-ის სასიგნალო გზის რთული აგებულება და ამ სფეროში ახალი მკურნალობის მცდელობები:

FDA-ს დამტკიცება DeFi კვლევის საფუძველზე

ეფექტიანობა შეფასდა საერთაშორისო, მრავალცენტრიან, რანდომიზებულ (1:1), ორმაგად ბრმა, პლაცებოკონტროლირებულ DeFi კვლევაში, რომელშიც ქირურგიისთვის შეუფერებელი პროგრესირებადი დესმოიდური სიმსივნის მქონე 142 პაციენტი მონაწილეობდა. კვლევისთვის შესაფერისად მიიჩნიეს პაციენტები, რომელთა დესმოიდური სიმსივნე სკრინინგიდან 12 თვის განმავლობაში პროგრესირებდა. პაციენტები დღეში ორჯერ 150 mg nirogacestat-ს ან პლაცებოს იღებდნენ დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

ეფექტიანობის მთავარი საზომი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS).

შედეგები

PFS-ის მედიანა nirogacestat-ის ჯგუფში მიღწეული არ იყო (NR) (95% GA: NR, NR), ხოლო პლაცებოს ჯგუფში 15,1 თვე იყო (95% GA: 8.4, NR) (საფრთხეთა ფარდობა [HR] 0,29 [95% GA: 0.15, 0,55]; p-მნიშვნელობა=<0,001). მხოლოდ რადიოგრაფიულ პროგრესირებაზე დაფუძნებულმა PFS-ის საძიებო ანალიზმა 0,31 (95% GA: 0.16, 0,62) საფრთხეთა ფარდობა აჩვენა.

ეფექტიანობის დამატებითი საზომი იყო ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR= objective response rate). ORR nirogacestat-ის ჯგუფში 41% (95% GA: 29.8, 53,8), ხოლო პლაცებოს მიმღებებში 8% (95% GA: 3.1, 17,3) იყო (p-მნიშვნელობა=<0,001).

ყველაზე ხშირი არასასურველი რეაქციები იყო დიარეა, საკვერცხეების ტოქსიკურობა, გამონაყარი, გულისრევა, დაღლილობა, სტომატიტი (პირის ღრუს წყლულები), თავის ტკივილი, მუცლის ტკივილი, ხველა, ალოპეცია (თმის ცვენა), ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია და ქოშინი.

შენიშვნა: „საკვერცხეების ტოქსიკურობა“ ნიშნავს წამლის ან მკურნალობის არასასურველ გავლენას ქალის რეპროდუქციული სისტემის საკვერცხეებზე. ამ ტოქსიკურობამ შეიძლება საკვერცხეების ნორმალური ფუნქციის დარღვევა, ჰორმონული დისბალანსი ან საკვერცხეების სტრუქტურული დაზიანება გამოიწვიოს

Nirogacestat-ის რეკომენდებული დოზაა პერორალურად დღეში ორჯერ 150 mg, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე, დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. თითოეული 150 mg დოზა სამი 50 mg ტაბლეტისგან შედგება.

ქვემოთ მოცემულია დესმოიდური სიმსივნის დროს გამოყენებული სხვადასხვა მკურნალობის რეჟიმის ეფექტიანობა:

(*) ამ პაციენტებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა ჯერ მიღწეული არ არის.

*

გამოსახულების აღწერა: სტატიის გამოსახულება ChatGPT 4.0-მა შემდეგი მითითებით შექმნა: „ათეულობით უჯრედშიდა სასიგნალო გზის ამსახველი ილუსტრაცია“

*

შემდგომი საკითხავი: სასიგნალო გზები კიბოში

ქვემოთ შეჯამებულია კიბოს განვითარებაში მონაწილე 10 ძირითადი სასიგნალო გზა და მათი როლი კიბოს სამკურნალო საშუალებებში:

1. Hippo-ს გზა: არეგულირებს უჯრედის ზრდასა და ორგანოს ზომას. მისმა პათოლოგიურმა აქტივაციამ შეიძლება უჯრედების ჭარბი ზრდა და კიბო გამოიწვიოს.
2. Nrf2-ის გზა: უჯრედებს ოქსიდაციური სტრესისა და მავნე ნაერთებისგან იცავს. მისი რეგულაციის დარღვევამ შეიძლება კიბოს უჯრედებს ოქსიდაციური სტრესისგან დაცვა და ქიმიოთერაპიისადმი გამძლეობის განვითარება შეაძლებინოს.
3. PI3K/Akt-ის გზა: გადასცემს უჯრედის ზრდისა და გადარჩენის სიგნალებს. ამ გზის ჭარბი აქტივაცია მრავალ კიბოში გვხვდება და შეიძლება უჯრედების უკონტროლო გამრავლება გამოიწვიოს.
4. Myc: ტრანსკრიფციის ფაქტორია და უჯრედის ზრდასა და მეტაბოლიზმს არეგულირებს. Myc გენის ჭარბი ექსპრესია უჯრედების გამრავლებას უწყობს ხელს და კიბოსთანაა დაკავშირებული.
5. Notch-ის გზა: არეგულირებს უჯრედების დიფერენციაციას და მრავალი ქსოვილისა და ორგანოს განვითარებაში მონაწილეობს. Notch-ის გზის პათოლოგიურმა აქტივაციამ შეიძლება ზოგიერთი კიბოს განვითარებას შეუწყოს ხელი.
6. p53: DNA-ს დაზიანებისას უჯრედულ ციკლს აჩერებს და აღდგენას ან უჯრედის სიკვდილს (აპოპტოზს) იწვევს. p53 გზის დარღვევისას DNA-ს დაზიანების მქონე უჯრედებმა შეიძლება გადარჩენა შეძლონ და კიბოდ გარდაიქმნან.
7. უჯრედული ციკლი: მექანიზმების ერთობლიობაა, რომელიც უჯრედების გაყოფას არეგულირებს. მათზე კონტროლის დაკარგვა უჯრედების უკონტროლო გაყოფას იწვევს, რაც კიბოს ერთ-ერთი მთავარი მახასიათებელია.
8. RTK-RAS-ის გზა: ამ გზას ქმნის უჯრედების ზრდისა და დიფერენციაციის მარეგულირებელი რეცეპტორული ტიროზინკინაზები (RTK) და RAS ცილები. ამ გზის მუტაციები, განსაკუთრებით KRAS მუტაციები, მრავალ კიბოში ხშირია და უჯრედების პათოლოგიურ ზრდას იწვევს.
9. TGF-β: აფერხებს უჯრედის ზრდას და არეგულირებს დიფერენციაციას. TGF-β გზის დარღვევამ შეიძლება სიმსივნის დამთრგუნველი ეფექტები დაკარგოს და კიბოს პროგრესირება გამოიწვიოს.
10. Wnt-ის გზა: არეგულირებს უჯრედების დიფერენციაციასა და ქსოვილების მორფოგენეზს. Wnt-ის სასიგნალო გზის რეგულაციის დარღვევა სხვადასხვა დაავადებასთან, მათ შორის კიბოსთანაა დაკავშირებული.