Первый препарат получил одобрение FDA для десмоидной опухоли: нирогацестат

Для взрослых пациентов с прогрессирующей десмоидной опухолью , требующей системной терапии, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) 27 ноября 2023 года одобрило нирогацестат (Ogsiveo, SpringWorks Therapeutics, Inc.).

Это первый одобренный метод лечения десмоидных опухолей.

Десмоидные опухоли, также называемые агрессивным фиброматозом, — редкие медленно растущие опухоли мягких тканей с местным ростом, обычно не метастазирующие. Часто они не вызывают симптомов, но иногда приводят к утрате функции органов. При очень низкой ежегодной частоте они могут возникать в связи с генетическими состояниями, например синдромом Gardner, и под влиянием женского гормона эстрогена. Диагноз ставят с помощью визуализации и биопсии, а лечение обычно включает операцию. Однако при отсутствии размера опухоли и симптомов могут предпочесть наблюдение. При распространённом процессе и рецидивах используют лучевую терапию и различные лекарственные методы. 

Как действует нирогацестат?

Нирогацестат — препарат, подавляющий работу фермента гамма-секретазы.

Гамма-секретаза играет ключевую роль в созревании белков, регулирующих внутриклеточные сигнальные пути и влияющих на рост, дифференцировку и запрограммированную гибель клеток. Этот фермент, участвующий в том числе в передаче сигналов Notch , необходим для активации белков в различных сигнальных путях.

Путь Notch особенно важен в биологии рака. При разных видах рака наблюдается его избыточная активация, способствующая бесконтрольному размножению клеток и развитию опухоли. Подавляя гамма-секретазу, нирогацестат препятствует избыточной активации этого пути и подавляет рост раковых клеток.

Этот механизм рассматривается как терапевтическая мишень при состояниях с участием гамма-секретазы, особенно десмоидных опухолях и некоторых других видах рака. Нирогацестат разрабатывается и испытывается в клинических исследованиях как стратегия остановки или замедления роста опухоли посредством подавления передачи сигналов Notch.

Ниже показаны сложное устройство сигнального пути Notch и новые лечебные подходы в этой области:

Одобрение FDA по результатам DeFi

Эффективность оценили в международном многоцентровом рандомизированном (1:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании DeFi у 142 пациентов с прогрессирующими десмоидными опухолями, не подходящими для операции. Подходили пациенты, у которых опухоль прогрессировала в течение 12 месяцев с момента скрининга. Они получали нирогацестат 150 mg или плацебо два раза в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS) .

Результаты

Медиана PFS в группе нирогацестата не достигнута (NR; 95% ДИ: NR, NR), в группе плацебо составила 15,1 месяца (95% ДИ: 8,4, NR); отношение рисков [HR] 0,29 [95% ДИ: 0,15, 0,55]; значение p = <0,001. Поисковый анализ PFS, основанный только на рентгенологическом прогрессировании, показал отношение рисков 0,31 (95% ДИ: 0,16, 0,62).

Дополнительным показателем эффективности была частота объективного ответа (ORR = objective response rate). В группе нирогацестата ORR составила 41% (95% ДИ: 29,8, 53,8), а при плацебо — 8% (95% ДИ: 3,1, 17,3); значение p = <0,001.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, токсическое воздействие на яичники, сыпь, тошнота, утомляемость, стоматит — язвы во рту, головная боль, боль в животе, кашель, алопеция — выпадение волос, инфекция верхних дыхательных путей и одышка.

Примечание: «токсическое воздействие на яичники» означает отрицательное влияние препарата или лечения на яичники в женской репродуктивной системе. Такая токсичность может нарушать их нормальную функцию, вызывать гормональный дисбаланс или структурное повреждение.

Рекомендуемая доза нирогацестата — 150 mg внутрь два раза в день, с пищей или без неё, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Каждая доза 150 mg состоит из трёх таблеток по 50 mg.

Ниже показана эффективность различных схем лечения десмоидной опухоли:

(*) Для этих пациентов медиана выживаемости без прогрессирования пока не достигнута.

*

Пояснение к изображению: изображение к статье создано ChatGPT 4.0 по следующему запросу: «Иллюстрация, показывающая десятки внутриклеточных сигнальных путей»

*

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ЧТЕНИЕ: Сигнальные пути при раке

Ниже кратко представлены 10 основных сигнальных путей, участвующих в развитии рака, и их роль в противоопухолевой терапии:

1. Путь Hippo: Регулирует рост клеток и размер органов. Аномальная активация может вызывать избыточный рост клеток и рак.
2. Путь Nrf2: Защищает клетки от окислительного стресса и вредных соединений. Нарушение регуляции может позволять раковым клеткам защищаться от окислительного стресса и приобретать устойчивость к химиотерапии.
3. Путь PI3K/Akt: Передаёт сигналы роста и выживания клеток. Избыточная активация встречается при многих видах рака и может вызывать бесконтрольное размножение клеток.
4. Myc: Транскрипционный фактор, регулирующий рост клеток и метаболизм. Избыточная экспрессия гена Myc стимулирует размножение клеток и связана с раком.
5. Путь Notch: Регулирует дифференцировку клеток, участвует в развитии многих тканей и органов. Аномальная активация пути Notch может способствовать развитию некоторых видов рака.
6. p53: При повреждении ДНК останавливает клеточный цикл и запускает восстановление или клеточную гибель — апоптоз. При нарушении пути p53 клетки с повреждённой ДНК могут выжить и превратиться в раковые.
7. Клеточный цикл: Набор механизмов, регулирующих деление клеток. Потеря контроля над ними приводит к бесконтрольному делению — одной из основных характеристик рака.
8. Путь RTK-RAS: Его формируют рецепторные тирозинкиназы (RTK) и белки RAS, регулирующие рост и дифференцировку клеток. Мутации этого пути, особенно KRAS, часто встречаются при разных видах рака и вызывают аномальный рост клеток.
9. TGF-β: Подавляет рост и регулирует дифференцировку клеток. Нарушение пути TGF-β может приводить к потере опухоль-подавляющего действия и прогрессированию рака.
10. Путь Wnt: Регулирует дифференцировку клеток и морфогенез тканей. Нарушение регуляции сигнального пути Wnt связано с различными заболеваниями, включая рак.