نخستین دارو برای تومور دسموئید تأییدیه FDA گرفت: نیروگاسستات

برای بزرگسالان مبتلا به تومور دسموئید پیشرونده که به درمان سیستمیک نیاز دارند، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) در 27 نوامبر 2023 مصرف نیروگاسستات (Ogsiveo، SpringWorks Therapeutics, Inc.) را تأیید کرد.

این نخستین روش درمانی تأییدشده برای تومورهای دسموئید است.

تومورهای دسموئید که فیبروماتوز تهاجمی نیز نامیده می‌شوند، تومورهای نادر و آهسته‌رشد بافت نرم هستند که رشد ناحیه‌ای دارند و معمولاً متاستاز نمی‌دهند. این تومورها معمولاً بی‌علامت‌اند، اما گاهی می‌توانند باعث از دست رفتن عملکرد اندام شوند. تومورهای دسموئید با بروز سالانه بسیار پایین، ممکن است به‌ویژه در ارتباط با وضعیت‌های ژنتیکی مانند سندرم گاردنر و تحت تأثیر هورمون زنانه استروژن ایجاد شوند. تشخیص با تصویربرداری و نمونه‌برداری انجام می‌شود و درمان معمولاً شامل جراحی است. اما در نبود اندازه و علائم تومور، رویکرد مشاهده و پیگیری نیز ممکن است ترجیح داده شود. در مراحل پیشرفته و هنگام عود، پرتودرمانی و درمان‌های دارویی مختلف به کار می‌روند. 

سازوکار اثر نیروگاسستات چگونه است؟

نیروگاسستات دارویی است که عملکرد آنزیمی به نام گاما‌سکرتاز را سرکوب می‌کند.

گاما‌سکرتاز در بلوغ پروتئین‌های تنظیم‌کننده مسیرهای پیام‌رسانی درون‌سلولی که بر کارکردهای مهمی مانند رشد، تمایز و مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول اثر دارند، نقشی حیاتی دارد. این آنزیم، مسیر پیام‌رسانی Notch و مسیرهای پیام‌رسانی گوناگون دیگر را از طریق فعال‌سازی پروتئین‌های دخیل در آن‌ها پشتیبانی می‌کند و برای این فعال‌سازی ضروری است.

مسیر Notch به‌ویژه در زیست‌شناسی سرطان اهمیت دارد. مشاهده شده که در انواع مختلف سرطان، مسیر Notch بیش‌فعال می‌شود و این وضعیت به تکثیر کنترل‌نشده سلول‌ها و ایجاد تومور کمک می‌کند. نیروگاسستات با مهار گاما‌سکرتاز، از بیش‌فعال‌شدن این مسیر جلوگیری و رشد سلول‌های سرطانی را سرکوب می‌کند.

این سازوکار به‌ویژه در وضعیت‌هایی مانند تومورهای دسموئید و برخی سرطان‌های دیگر که گاما‌سکرتاز در آن‌ها نقش دارد، هدفی درمانی دانسته می‌شود. نیروگاسستات از این راه به‌عنوان راهبرد درمانیِ توقف یا کندکردن رشد تومور با مهار پیام‌رسانی Notch توسعه می‌یابد و در مطالعات بالینی آزمایش می‌شود.

در ادامه، ساختار پیچیده مسیر Notch و تلاش‌ها برای درمان‌های تازه در این زمینه دیده می‌شود:

تأییدیه FDA بر پایه مطالعه DeFi

اثربخشی در مطالعه بین‌المللی، چندمرکزی، تصادفی‌شده (1:1)، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونمای DeFi در 142 بیمار با تومور دسموئید پیشرونده نامناسب برای جراحی ارزیابی شد. بیمارانی که تومور دسموئید آن‌ها طی 12 ماه از غربالگری پیشرفت کرده بود، واجد شرایط مطالعه بودند. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول، روزی دو بار 150 mg نیروگاسستات یا دارونما دریافت کردند.

معیار اصلی پیامد اثربخشی، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بود.

نتایج

در گروه نیروگاسستات به میانه PFS نرسیدند (NR) (95% GA: NR, NR) و در گروه دارونما 15,1 ماه بود (95% GA: 8,4, NR) (نسبت خطر [HR] 0,29 [95% GA: 0,15, 0,55]؛ مقدار p=<0,001). تحلیل اکتشافی PFS تنها بر اساس پیشرفت رادیوگرافیک، نسبت خطر 0,31 (95% GA: 0,16, 0,62) را نشان داد.

معیار اضافی پیامد اثربخشی، میزان پاسخ عینی (ORR= objective response rate) بود. ORR در گروه نیروگاسستات 41% (95% GA: 29,8, 53,8) و در دریافت‌کنندگان دارونما 8% (95% GA: 3,1, 17,3) بود (مقدار p=<0,001).

شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب شامل اسهال، سمیت تخمدانی، راش، تهوع، خستگی، استوماتیت (زخم دهان)، سردرد، درد شکم، سرفه، آلوپسی (ریزش مو)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و تنگی نفس بودند.

یادداشت: «سمیت تخمدانی» به اثرهای نامطلوب دارو یا درمان بر تخمدان‌ها در دستگاه تولیدمثل زن اشاره دارد. این سمیت می‌تواند عملکرد طبیعی تخمدان را مختل کند، عدم تعادل هورمونی ایجاد کند یا باعث آسیب ساختاری تخمدان شود

نیروگاسستات با دوز توصیه‌شده 150 mg خوراکی دو بار در روز، همراه یا بدون غذا، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول مصرف می‌شود. هر دوز 150 mg از سه قرص 50 mg تشکیل می‌شود.

اثربخشی رژیم‌های درمانی مختلف تومور دسموئید در ادامه دیده می‌شود:

(*) در این بیماران هنوز به میانه بقای بدون پیشرفت نرسیده‌اند.

*

توضیح تصویر: تصویر مقاله به‌وسیله ChatGPT 4.0 با دستور زیر ساخته شده است: «تصویری که ده‌ها مسیر پیام‌رسانی درون‌سلولی را نشان می‌دهد»

*

مطالعه بیشتر: مسیرهای پیام‌رسانی در سرطان

در ادامه، خلاصه‌ای از 10 مسیر اصلی پیام‌رسانی در ایجاد سرطان و نقش این مسیرها در درمان‌های ضدسرطان ارائه می‌شود:

1. مسیر Hippo: رشد سلول و اندازه اندام را تنظیم می‌کند. فعال‌شدن غیرطبیعی آن می‌تواند به رشد بیش از حد سلول و سرطان منجر شود.
2. مسیر Nrf2: سلول‌ها را در برابر استرس اکسیداتیو و اجزای زیان‌آور محافظت می‌کند. برهم‌خوردن تنظیم آن ممکن است به سلول‌های سرطانی امکان محافظت در برابر استرس اکسیداتیو و ایجاد مقاومت به شیمی‌درمانی بدهد.
3. مسیر PI3K/Akt: پیام‌های رشد و زنده‌ماندن سلول را منتقل می‌کند. بیش‌فعال‌شدن این مسیر در بسیاری از سرطان‌ها دیده می‌شود و می‌تواند تکثیر کنترل‌نشده سلول را ایجاد کند.
4. Myc: یک عامل رونویسی است و رشد و متابولیسم سلول را تنظیم می‌کند. بیان بیش از حد ژن Myc، تکثیر سلولی را تحریک می‌کند و با سرطان مرتبط است.
5. مسیر Notch: تمایز سلولی را تنظیم می‌کند و در رشد بسیاری از بافت‌ها و اندام‌ها نقش دارد. فعال‌شدن غیرطبیعی مسیر Notch ممکن است به ایجاد برخی سرطان‌ها کمک کند.
6. p53: هنگام آسیب DNA، چرخه سلول را متوقف و ترمیم یا مرگ سلول (آپوپتوز) را تحریک می‌کند. با اختلال مسیر p53، سلول‌های دارای آسیب DNA ممکن است زنده بمانند و سرطانی شوند.
7. چرخه سلولی: مجموعه‌ای از سازوکارهای تنظیم‌کننده تقسیم سلول است. از دست رفتن کنترل این سازوکارها به تقسیم سلولی کنترل‌نشده می‌انجامد که از ویژگی‌های اصلی سرطان است.
8. مسیر RTK-RAS: گیرنده‌های تیروزین کیناز (RTK) و پروتئین‌های RAS که رشد و تمایز سلول را تنظیم می‌کنند، این مسیر را تشکیل می‌دهند. جهش‌های این مسیر، به‌ویژه جهش‌های KRAS، در بسیاری از سرطان‌ها شایع‌اند و سبب رشد غیرطبیعی سلول می‌شوند.
9. TGF-β: رشد سلول را مهار و تمایز را تنظیم می‌کند. اختلال مسیر TGF-β می‌تواند به از دست رفتن اثرهای سرکوبگر تومور و پیشرفت سرطان منجر شود.
10. مسیر Wnt: تمایز سلولی و شکل‌زایی بافت را تنظیم می‌کند. برهم‌خوردن تنظیم مسیر Wnt با بیماری‌های مختلف، از جمله سرطان، مرتبط شده است.