Erstmals erhält ein Medikament eine FDA-Zulassung für Desmoidtumoren: Nirogacestat

Für erwachsene Patienten mit fortschreitendem Desmoidtumor , die eine systemische Behandlung benötigen, erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA am 27. November 2023 die Zulassung für Nirogacestat (Ogsiveo, SpringWorks Therapeutics, Inc.).

Dies ist die erste zugelassene Behandlung für Desmoidtumoren.

Desmoidtumoren, auch aggressive Fibromatose genannt, sind seltene, langsam wachsende Weichteiltumoren, die sich lokal ausbreiten und in der Regel keine Metastasen bilden. Meist verursachen sie keine Beschwerden, können in manchen Fällen jedoch zum Funktionsverlust von Organen führen. Ihre jährliche Häufigkeit ist sehr gering. Sie können insbesondere im Zusammenhang mit genetischen Erkrankungen wie dem Gardner-Syndrom und unter dem Einfluss des weiblichen Hormons Östrogen auftreten. Die Diagnose erfolgt durch Bildgebung und Biopsie; die Behandlung umfasst meist einen operativen Eingriff. Bei fehlender Tumorgröße und fehlenden Beschwerden kann jedoch auch ein beobachtendes Vorgehen mit Verlaufskontrollen gewählt werden. In fortgeschrittenen Stadien und bei Rückfällen können Strahlentherapie und verschiedene medikamentöse Behandlungen eingesetzt werden. 

Wie wirkt Nirogacestat?

Nirogacestat ist ein Medikament, das die Aktivität eines Enzyms namens Gamma-Sekretase hemmt.

Gamma-Sekretase spielt eine entscheidende Rolle bei der Reifung von Proteinen, die intrazelluläre Signalwege regulieren und wichtige Funktionen wie Zellwachstum, Differenzierung und programmierten Zelltod beeinflussen. Dieses Enzym wird für die Aktivierung von Proteinen benötigt, die im Notch-Signalweg und in weiteren Signalwegen eine Rolle spielen.

Der Notch-Signalweg ist insbesondere in der Krebsbiologie von Bedeutung. Bei verschiedenen Krebsarten wurde eine übermäßige Aktivierung dieses Signalwegs beobachtet, die zur unkontrollierten Zellvermehrung und Tumorentstehung beiträgt. Durch Hemmung der Gamma-Sekretase verhindert Nirogacestat eine Überaktivierung dieses Signalwegs und unterdrückt das Wachstum von Krebszellen.

Dieser Mechanismus gilt insbesondere bei Erkrankungen, in denen Gamma-Sekretase eine Rolle spielt, etwa Desmoidtumoren und einigen anderen Krebsarten, als therapeutischer Ansatzpunkt. Nirogacestat wird als Behandlungsstrategie entwickelt und in klinischen Studien geprüft, um durch Hemmung der Notch-Signalübertragung das Tumorwachstum zu stoppen oder zu verlangsamen.

Die folgende Abbildung zeigt den komplexen Aufbau des Notch-Signalwegs und neue therapeutische Ansätze in diesem Bereich:

FDA-Zulassung auf Grundlage der DeFi-Studie

Die Wirksamkeit wurde in der internationalen, multizentrischen, randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten DeFi-Studie mit 142 Patienten mit fortschreitenden, nicht operablen Desmoidtumoren untersucht. Teilnahmeberechtigt waren Patienten, deren Desmoidtumor innerhalb von 12 Monaten ab dem Screening fortgeschritten war. Sie erhielten zweimal täglich 150 mg Nirogacestat oder Placebo bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität.

Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) .

Ergebnisse

Das mediane PFS wurde im Nirogacestat-Arm nicht erreicht (NR; 95% KI: NR, NR) und betrug im Placeboarm 15,1 Monate (95% KI: 8,4, NR); die Hazard Ratio betrug [HR] 0,29 [95% KI: 0,15, 0,55]; p-Wert=<0,001. Eine explorative PFS-Analyse, die ausschließlich die radiologische Progression berücksichtigte, ergab eine Hazard Ratio von 0,31 (95% KI: 0,16, 0,62).

Ein weiterer Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR = objective response rate). Sie betrug im Nirogacestat-Arm 41% (95% KI: 29,8, 53,8) und bei Patienten unter Placebo 8% (95% KI: 3,1, 17,3; p-Wert=<0,001).

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen waren Durchfall, ovarielle Toxizität, Hautausschlag, Übelkeit, Müdigkeit, Stomatitis mit wunden Stellen im Mund, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Husten, Alopezie beziehungsweise Haarausfall, Infektionen der oberen Atemwege und Atemnot.

Hinweis: „Ovarielle Toxizität“ bezeichnet die schädlichen Auswirkungen eines Medikaments oder einer Behandlung auf die Eierstöcke im weiblichen Fortpflanzungssystem. Sie kann deren normale Funktion beeinträchtigen, hormonelle Ungleichgewichte verursachen oder die Struktur der Eierstöcke schädigen.

Die empfohlene Nirogacestat- Dosis beträgt 150 mg zweimal täglich oral, mit oder ohne Nahrung, bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität. Jede Dosis von 150 mg besteht aus drei Tabletten zu je 50 mg.

Die folgende Übersicht zeigt die Wirksamkeit verschiedener Behandlungsregime bei Desmoidtumoren:

(*) Bei diesen Patienten wurde das mediane progressionsfreie Überleben noch nicht erreicht.

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Erläuterung zur Abbildung: Die Abbildung des Artikels wurde von ChatGPT 4.0 mit folgender Anweisung erstellt: „Eine Illustration mit Dutzenden intrazellulärer Signalwege“

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WEITERFÜHRENDE LEKTÜRE: Signalwege bei Krebs

Im Folgenden werden 10 grundlegende Signalwege der Krebsentstehung und ihre Rolle bei Krebstherapien zusammengefasst:

1. Hippo-Signalweg: Reguliert Zellwachstum und Organgröße. Eine abnorme Aktivierung kann zu übermäßigem Zellwachstum und Krebs führen.
2. Nrf2-Signalweg: Schützt Zellen vor oxidativem Stress und schädlichen Substanzen. Seine Fehlregulation kann Krebszellen vor oxidativem Stress schützen und ihnen ermöglichen, eine Chemotherapieresistenz zu entwickeln.
3. PI3K/Akt-Signalweg: Übermittelt Signale für Zellwachstum und Überleben. Eine Überaktivierung tritt bei vielen Krebsarten auf und kann zu unkontrollierter Zellvermehrung führen.
4. Myc: Ein Transkriptionsfaktor, der Zellwachstum und Stoffwechsel reguliert. Eine Überexpression des Myc-Gens fördert die Zellvermehrung und ist mit Krebs verbunden.
5. Notch-Signalweg: Reguliert die Zelldifferenzierung und spielt bei der Entwicklung zahlreicher Gewebe und Organe eine Rolle. Eine abnorme Aktivierung kann zur Entstehung bestimmter Krebsarten beitragen.
6. p53: Hält bei DNA-Schäden den Zellzyklus an und löst Reparaturprozesse oder programmierten Zelltod, die Apoptose, aus. Ist der p53-Signalweg gestört, können Zellen mit DNA-Schäden überleben und zu Krebszellen werden.
7. Zellzyklus: Eine Reihe von Mechanismen, welche die Zellteilung regulieren. Ihr Kontrollverlust führt zu unkontrollierter Zellteilung, einem grundlegenden Merkmal von Krebs.
8. RTK-RAS-Signalweg: Dieser Signalweg besteht aus Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) und RAS-Proteinen, die Zellwachstum und Differenzierung regulieren. Mutationen dieses Signalwegs, insbesondere KRAS-Mutationen, sind bei vielen Krebsarten verbreitet und verursachen abnormes Zellwachstum.
9. TGF-β: Hemmt das Zellwachstum und reguliert die Differenzierung. Eine Störung des TGF-β-Signalwegs kann zum Verlust tumorsuppressiver Wirkungen und zur Krebsprogression führen.
10. Wnt-Signalweg: Reguliert Zelldifferenzierung und Gewebemorphogenese. Eine Fehlregulation des Wnt-Signalwegs wurde mit verschiedenen Krankheiten einschließlich Krebs in Verbindung gebracht.