Primul medicament aprobat de FDA pentru tumora desmoidă: nirogacestat

Pentru pacienții adulți care necesită tratament sistemic și au tumori desmoide progresive, Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite (FDA) a aprobat la 27 noiembrie 2023 utilizarea nirogacestatului (Ogsiveo, SpringWorks Therapeutics, Inc.).

Acesta este primul tratament aprobat pentru tumorile desmoide.

Tumorile desmoide, numite și fibromatoză agresivă, sunt tumori rare ale țesuturilor moi, cu creștere lentă și extindere locală, care în general nu metastazează. De obicei nu provoacă simptome, dar în unele situații pot duce la pierderea funcției unui organ. Cu o incidență anuală foarte scăzută, ele pot apărea mai ales în asociere cu afecțiuni genetice precum sindromul Gardner și sub influența estrogenului, hormon feminin. Diagnosticul se stabilește prin imagistică și biopsie, iar tratamentul include de regulă intervenție chirurgicală. Totuși, în absența dimensiunii tumorale și a simptomelor se poate prefera observația și monitorizarea. În stadii avansate și în recidive pot fi utilizate radioterapia și diverse tratamente medicamentoase. 

Care este mecanismul de acțiune al nirogacestatului?

Nirogacestat este un medicament care inhibă funcționarea unei enzime numite gama-secretază.

Gama-secretaza are un rol esențial în maturarea proteinelor care reglează căile de semnalizare intracelulară și influențează funcții importante, precum creșterea, diferențierea și moartea celulară programată. Această enzimă este necesară în calea de semnalizare Notch și în alte căi de semnalizare, pentru activarea proteinelor implicate în aceste procese.

Calea Notch are o importanță deosebită în biologia cancerului. În diverse cancere s-a observat hiperactivarea acestei căi, care contribuie la proliferarea necontrolată a celulelor și la dezvoltarea tumorilor. Prin inhibarea gama-secretazei, nirogacestat împiedică această hiperactivare și suprimă creșterea celulelor canceroase.

Acest mecanism este considerat o țintă terapeutică în special în situațiile în care gama-secretaza are un rol, precum tumorile desmoide și unele alte cancere. Nirogacestat este dezvoltat și testat în studii clinice ca strategie care urmărește oprirea sau încetinirea creșterii tumorale prin inhibarea semnalizării Notch.

Mai jos sunt prezentate structura complexă a căii de semnalizare Notch și eforturile pentru noi tratamente în acest domeniu:

Aprobarea FDA obținută în urma studiului DeFi

Eficacitatea a fost evaluată în studiul DeFi, internațional, multicentric, randomizat (1:1), dublu-orb și controlat cu placebo, la 142 de pacienți cu tumori desmoide progresive, neeligibile pentru operație. Au fost eligibili pacienții ale căror tumori desmoide progresaseră în intervalul de 12 luni de la screening. Pacienții au primit 150 mg nirogacestat sau placebo de două ori pe zi până la progresia bolii ori toxicitate inacceptabilă.

Principala măsură a eficacității a fost supraviețuirea fără progresie (PFS) .

Rezultate

Mediana PFS nu a fost atinsă (NR) în brațul nirogacestat (IÎ 95%: NR, NR), iar în brațul placebo a fost de 15,1 luni (IÎ 95%: 8,4, NR) (raport de hazard [HR] 0,29 [IÎ 95%: 0,15, 0,55]; valoare p=<0,001). Analiza exploratorie a PFS bazată exclusiv pe progresia radiologică a indicat un raport de hazard de 0,31 (IÎ 95%: 0,16, 0,62).

Un criteriu suplimentar de eficacitate a fost rata răspunsului obiectiv (ORR= objective response rate). ORR a fost, în brațul nirogacestat, 41% (IÎ 95%: 29,8, 53,8), iar la pacienții cu placebo, 8% (IÎ 95%: 3,1, 17,3) (valoare p=<0,001).

Cele mai frecvente reacții adverse au fost diareea, toxicitatea ovariană, erupțiile cutanate, greața, oboseala, stomatita (leziuni bucale), durerile de cap, durerile abdominale, tusea, alopecia (căderea părului), infecțiile respiratorii superioare și dificultățile de respirație.

Notă: „Toxicitatea ovariană” desemnează efectele nefavorabile ale unui medicament sau tratament asupra ovarelor din sistemul reproducător feminin. Această toxicitate poate perturba funcția normală a ovarelor, poate produce dezechilibre hormonale sau leziuni structurale ovariene.

Pentru nirogacestat, doza recomandată este de 150 mg, administrată oral de două ori pe zi, cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Fiecare doză de 150 mg este alcătuită din trei comprimate de 50 mg.

Mai jos sunt prezentate eficacitățile diferitelor scheme de tratament utilizate în tumora desmoidă:

(*) La acești pacienți, mediana supraviețuirii fără progresie nu a fost încă atinsă.

*

Explicația imaginii: Imaginea articolului a fost creată de ChatGPT 4.0 cu următoarea instrucțiune: "O ilustrație care arată zeci de căi de semnalizare intracelulară"

*

LECTURĂ SUPLIMENTARĂ: Căile de semnalizare în cancer

Mai jos este prezentat un rezumat al celor 10 căi principale de semnalizare implicate în dezvoltarea cancerului și al rolului lor în terapiile oncologice:

1. Calea Hippo: Reglează creșterea celulară și dimensiunea organelor. Activarea anormală poate duce la creștere celulară excesivă și cancer.
2. Calea Nrf2: Protejează celulele împotriva stresului oxidativ și componentelor nocive. Dereglarea ei poate permite celulelor canceroase să se protejeze de stresul oxidativ și să dezvolte rezistență la chimioterapie.
3. Calea PI3K/Akt: Transmite semnale pentru creșterea și supraviețuirea celulelor. Hiperactivarea acestei căi apare în multe cancere și poate provoca proliferare necontrolată.
4. Myc: Este un factor de transcripție care reglează creșterea celulară și metabolismul. Supraexprimarea genei Myc stimulează proliferarea celulară și este asociată cancerului.
5. Calea Notch: Reglează diferențierea celulară și participă la dezvoltarea multor țesuturi și organe. Activarea anormală a căii Notch poate contribui la dezvoltarea anumitor cancere.
6. p53: Oprește ciclul celular în cazul leziunilor DNA și declanșează repararea sau moartea celulară (apoptoza). Dacă această cale p53 este perturbată, celulele cu leziuni DNA pot supraviețui și se pot transforma în celule canceroase.
7. Ciclul celular: Este o serie de mecanisme care reglează diviziunea celulelor. Pierderea controlului lor duce la diviziune celulară necontrolată, una dintre caracteristicile esențiale ale cancerului.
8. Calea RTK-RAS: Este alcătuită din receptorii tirozin-kinazici (RTK) și proteinele RAS, care reglează creșterea și diferențierea celulară. Mutațiile acestei căi, în special cele KRAS, sunt frecvente în numeroase cancere și provoacă o creștere celulară anormală.
9. TGF-β: Inhibă creșterea celulară și reglează diferențierea. Perturbarea căii TGF-β poate duce la pierderea efectelor supresoare tumorale și la progresia cancerului.
10. Calea Wnt: Reglează diferențierea celulară și morfogeneza țesuturilor. Dereglarea căii de semnalizare Wnt a fost asociată cu diverse boli, inclusiv cancerul.