لقاح سرطان جديد أوقف سرطان ثدي استمر23 عاما يلفت الانتباه

حقق لقاح سرطان جديد في مرحلة التجارب البشرية المبكرة نتائج مثيرة لدى امرأة مصابة منذ23 عاما بـ سرطان الثدي وتلقت12 علاجا مختلفا.

خلال آخر6 أشهر من المتابعة، لم يعثر لدى المريضة على أثر سرطان جديد أو ناكس. كما أظهرت نتائج التصوير أن الانتشار الكبير الحجم في الغدة الكظرية اليسرى البعيدة، كما في المناطق الأخرى، وهو النقيلة أي انتشار السرطان، قد تراجع أيضا.

مريضة بسرطان الثدي تكافح منذ23 عاما

ستيفاني غانغي، قبل مشاركتها في دراسة لقاح السرطان الجديد، قالت إنها كانت «منهكة نفسيا وجسديا» وهكذا وصفت حالها. لكن تشخيص سرطان الثدي الذي حملته سنوات، وهو إيجابي للهرمونات وما تلقته من أكثر من عشرة علاجات مختلفة، لم يوصلاها إلى أقصى الإنهاك. بل كانت كلما فشل علاج تستطيع القول «هناك خطوة تالية لتجربتها، وهذا أمر رائع، وعلي أن أواصل» كانت قادرة على قول ذلك.

“لكن علي الاعتراف بأن عمري66 عاما، وقد تعبت من تلقي علاج السرطان لأكثر من20 عاما.”

قالت غانغي، وهي كاتبة مقالات وأعمال روائية، إنها بشأن لقاح السرطان «متفائلة بحذر» لكن «الفكرة الأساسية كانت رغبتها في تجنب العلاج الكيميائي» قالت ذلك.

«لم أكن أوقع وثيقة المشاركة حقا من أجل نتائج رائعة، بل كنت أوقع من أجل شيء يمكنه إبعاد العلاج الكيميائي. وأكبر تأثير بالنسبة إلي حتى الآن هو أنني لا أتناول أي دواء للمرة الأولى منذ أكثر من عشر سنوات. وهذا رائع حقا... ويعني عدم وجود أي آثار جانبية».

انتهى علاج غانغي باللقاح في يوليو2022. ومر منذ ذلك الحين أكثر من3 أشهر، ولم تستوعب أن سرطانها لا يزال يتراجع رغم عدم تناولها أدوية. «كنت مصابة بسرطان الثدي مدة طويلة. لا يمكن أن تفرقع أصابعك وتصبح بخير هكذا».

«السرطان خفي وخبيث. كما يعرف جيدا كيف يفلت من كل أنواع العلاج. ومع ذلك، أنا سعيدة ومتفائلة، وبالطبع عائلتي متحمسة جدا».

كانت غانغي واحدة من بضعة أشخاص شاركوا في تجربة سريرية من الطور1/2 في كلية طب ماونت سيناي بنيويورك، وصنفت بأنها أظهرت للقاح «استجابة جزئية» وهكذا صنفت. وكان هناك شخص آخر أظهر استجابة جزئية، ومريض أظهر استجابة كاملة. لكن6 مرضى كان لديهم سرطان متقدم، ومريض1 كان لديه سرطان مستقر. وبحسب نتائج التحليل المرحلي لمرضى التجربة10، تحقق معدل استجابة %30. وعرضت النتائج في الاجتماع السنوي لجمعية العلاج المناعي للسرطان (Society for Immunotherapy of Cancer) في اجتماعها السنوي37.

لقاح سرطان مركب

يجمع اللقاح قيد الاختبار بين ما يطبق بجرعة منخفضة على منطقة معينة من العلاج الإشعاعي, الخلايا المتغصنة التي يحفزها عامل يعطى داخل الورم هو Flt3L’ومعه عامل محفز للمناعة يعطى داخل الوريد هو بولي-ICLC’ومثبط PD-1 بيمبروليزوماب ويجمع بينها. وفي النهاية، يعد هذا التطبيق علاجا مناعيا مركباوهو كذلك.

قال المؤلف الرئيسي للدراسة، اختصاصي أمراض الدم والأورام الطبية الدكتور توماس مارون، إننا بدلا من صنع لقاح في المختبر ثم إعطائه، «نصوغه فعليا داخل الجسم». «ما لا يفهمه الناس هو أن المناطق الورمية الكبيرة تحتوي على أورام ميتة كثيرة لأنها تنمو بسرعة كبيرة وعشوائيا. وهذا يعني أن الجهاز المناعي يمكن تحسينه كي يتعرف على الورم الميت ويزيل الأشياء الميتة الموجودة هناك سابقا. ونأمل أن يقتل الجهاز المناعي ليس الورم الذي تحقنه فقط، بل الأورام الموجودة في أماكن أخرى من الجسم أيضا. أي إنك تستخدم أساسا جهاز جسمك المناعي ومفاتيح تشغيله وإيقافه لتطعيم المريض ضد السرطان».

مريض آخر أظهر استجابة كاملة للقاح

أما المريض الذي أظهر استجابة كاملة للقاح في التجربة، ويليام موريسون، فكان مصابا بلمفوما لاهودجكين. وشخص موريسون في2017، وسجل آنذاك في تجربة الطور1 للنسخة السابقة من نظام العلاج بهذا اللقاح الجديد. وقال موريسون عن هذه التجربة: «لم يحصلوا أساسا على النتائج التي كانوا يأملونها، وظلت اللمفوما لدي» قال ذلك. وفي2018، تحولت اللمفوما الجريبية لدى موريسون إلى لمفوما الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة العدوانية، فأعطي6 دورات من العلاج الكيميائي. ودخل موريسون بذلك في هدأة واختفت اللمفوما لديه.

وروى موريسون ما حدث بعد ذلك: «لكن الهدأة استمرت ربما أكثر بقليل من سنة. وعاد السرطان، وعندها أتيحت لي فرصة التسجيل في تجربة ماونت سيناي. وفي نهاية العلاج اختفى كل شيء. وكنت أجري فحص PET كل6 أشهر، وأجريت فحصا آخر الأسبوع الماضي. وكان كل شيء جيدا... كنت متحمسا جدا. وكنت محظوظا جدا. فهذا العلاج الأخير صنع المعجزات حقا. وعندما أخبروني بالبشرى قبل أيام، شعرت بأن حملا ثقيلا أزيح عن كاهلي».

كما قال موريسون إنه لم يعان أثرا جانبيا شديدا أثناء العلاج باللقاح. «تحملته جيدا جدا باستثناء بضعة أمور بسيطة». على النقيض، قالت غانغي إنها عانت أعراضا شبيهة بالإنفلونزا بدأت خلال الأيام القليلة الأولى بعد العلاج واستمرت بضعة أيام أخرى، وكانت «شديدة» وهكذا وصفت الأعراض الشبيهة بالإنفلونزا.

معدل الاستجابة يحتاج إلى تحسين

قال الدكتور مارون إن التجربة الحالية حققت استجابة لدى %30 من المرضى، وإن ذلك «رائع، لكننا نريدها لدى %100» قال إنهم يريدون ذلك.

«ما نقوم به حاليا في المختبر هو استخدام هذا كفرصة لدراسة ما كان مميزا لدى الأشخاص الثلاثة المستجيبين وما لم يكن موجودا لدى السبعة الآخرين، ولدينا بعض البيانات الأولية التي نحللها حاليا».

«نرى أن المرضى المستجيبين أظهروا خصوصا استجابة أقوى بكثير لـFt3L... وقد يوحي ذلك بأننا ربما نحتاج إلى Ft3L أفضل، أو أن بإمكاننا التفكير في طرق أخرى لتعديل هذا اللقاح. ومعظم المرضى المحالين إلي أشخاص استنفدت خياراتهم العلاجية... وهذا يعني عادة أنهم تلقوا أنواعا كثيرة مختلفة من العلاج الكيميائي. فمثلا كانت غانغي قد مرت بالفعل بـ12 نظاما مختلفا من العلاج الكيميائي».

«يثبط العلاج الكيميائي الجهاز المناعي، لكن ليس ذلك وحده، فكل العلاجات الأخرى الهادفة إلى تقليل الغثيان والتفاعلات التحسسية ضد علاج السرطان لها تأثير أيضا. وعندما أرى مريضا، لا يكون جهازه المناعي غالبا في المستوى الأمثل. ولذلك فإن طريقا آخر قد نأمل عبره رؤية استجابات أفضل هو تقديم هذا اللقاح إلى موقع أبكر في نموذج العلاج، وإعطاؤه للمرضى كعلاج أول أو ثان».

وقال المؤلف جوشوا برودي، مدير برنامج العلاج المناعي لللمفوما في معهد تيش للسرطان بماونت سيناي، إنه قد يكون من السهل إدراج اللقاح في خطوط أبكر لعلاج السرطان. «كل من العلاج المناعي والعلاج الإشعاعي من العلاجات القياسية وهي علاجات، والنقطة الأساسية هي آثار جانبية تراكمية/إجمالية الجمع بين مكونات متعددة لا تمتلك هذه الآثار.”

«قد يسبب الجمع بين علاجين كيميائيين آثارا جانبية أكثر من مجموع آثارهما منفردين، لأن لديهما بعض الآثار الجانبية نفسها، لكن الرائع هنا أن هذا العلاج آمن جدا. ولذلك، نظريا، بعد الحصول على مزيد من إثبات المبدأ، سيكون إدراجه في خطوط العلاج المبكرة سهلا جدا».

كان تعليق الدكتورة آن W. سيلك من معهد دانا-فاربر للسرطان وكلية طب هارفارد في بوسطن على هذه الدراسة كما يأتي: «النتائج مثيرة للإعجاب خصوصا لأننا نعرف أن مضاد PD-1 (العلاج المناعي بيمبروليزوماب) مع العلاج الإشعاعي لا ينجح في سرطان الثدي الإيجابي للهرمونات أو اللمفوما. ومن مزايا هذا اللقاح أنه ليس محدودا بعدد معين من المستضدات ولا يعتمد على خوارزمية. وأود كثيرا رؤية بيانات أكثر لدى مرضى سرطان الثدي النقيلي الإيجابي للهرمونات. وكنت سأستخدم هذا النهج بعد تطور مقاومة للعلاجات الهرمونية، لكن قبل العلاج الكيميائي. ويبدو ملف الأمان جيدا جدا، وأتوقع أن يؤدي هذا النهج إلى جودة حياة أفضل بكثير للمرضى مقارنة بالعلاج الكيميائي».

تفاصيل التجربة ونتائجها

سبق أن طور باحثو ماونت سيناي، في13 مريضا ذوي أورام صلبة، أي ناشئة من أعضاء، أو ورم نقوي متعدد مع خطر نكس مرتفع بعد الجراحة أو زرع خلايا جذعية ذاتي، في دراسة من الطور1، لقاح سرطان جينوميا مخصصا واعدا هو PGV-001.

ثم عملوا على تطوير المفهوم أكثر لتحويل الورم إلى لقاحه الخاص، بالجمع بين Ft3L وإشعاع منخفض الجرعة وبولي-ICLC، بما يشمل تحفيز استجابات مضادة للأورام في لمفوما لاهودجكين البطيئة التي تستجيب عموما بصورة ضعيفة لحجب نقاط التفتيش. وأظهرت تجربة الطور1 التالية قابلية تطبيق هذا النهج، لكن النمذجة قبل السريرية اقترحت أن إضافة حجب PD-1 قد تحسن معدلات الشفاء. ولذلك أجرى الباحثون التجربة الحالية على10 مرضى لديهم لمفوما بطيئة أو سرطان ثدي نقيلي أو سرطان خلايا حرشفية في الرأس والعنق.

أعطي المرضى علاجا إشعاعيا موضعيا في اليومين1 و2، وفي اليوم9 أعطي Ft3L داخل الورم نفسه، ثم على مدى6 أسابيع أعطيت8 حقن وريدية من بولي-ICLC. وفي اليوم23 أعطيت أولى8 جرعات من بيمبروليزوماب.

وصف الدكتور مارون التجربة كما يأتي:

«يزيد العلاج الإشعاعي كمية النسيج الميت التي يعمل عليها الجهاز المناعي بقتل بعض الخلايا الورمية. ولا نحاول قتل الورم كله بالإشعاع... بل نبدأ فقط عملية إطلاق المواد في ذلك النسيج الورمي الميت التي يمكنها تحفيز الجهاز المناعي».

«Ft3L عامل نمو بشري يحفز الخلايا المتغصنة، التي أقول دائما إنها خلايا الجهاز المناعي الأستاذة لأنها تخبر الجسم بما هو جيد وما هو سيئ. وبولي-ICLC يشبه أساسا فيروسا مزيفا، لأنه يشغل الخلايا المناعية التي التقطت مستضد الورم حول الورم، فيعلم الجهاز المناعي بذلك أن هناك شيئا سيئا. وأخيرا، يوجد بيمبروليزوماب لرفع القدم عن مكابح الجهاز المناعي وجعل العجلات تدور أسرع قليلا، رغم أنه لا ينجح لدى جميع المرضى أو جميع أنواع الأورام، بما فيها اللمفوما البطيئة».

خططت التجربة على مرحلتين. وفي القسم الأول، سجل ستة مرضى لتقييم أمان النهج؛ واتبع الطور2 من التجربة تصميم سيمون ذي المرحلتين، بحيث يشمل سبعة مرضى من كل نوع ورمي، ثم يضاف12 مريضا آخر إذا أظهروا استجابة. وفي التحليل المرحلي الحالي المعروض في اجتماع جمعية العلاج المناعي للسرطان، ركز على من سجلوا بين أبريل2019 ويوليو2022 في قسم الطور2، ومنهم3 مرضى بلمفوما بطيئة و1 بسرطان الرأس والعنق و6 بسرطان الثدي النقيلي، وهم أول10 مرضى، وقد أكملوا جميعا أول تقييم للاستجابة المرضية.

عانى جميع المرضى آثارا جانبية مرتبطة بالعلاج، تشكلت بدرجة كبيرة من تفاعلات منخفضة الدرجة في موضع الحقن وأعراض شبيهة بالإنفلونزا مرتبطة بحقن بولي-ICLC. وعانى مريض التهاب قولون مرتبطا ببيمبروليزوماب بالدرجة3 بعد حقنة بولي-ICLC، بينما ظهرت لدى مريض آخر حمى بالدرجة3 زالت تلقائيا.

في الختام، فإن هذا النهج العلاجي للقاح السرطان معقد وواعد ولافت للغاية أيضا من حيث إظهاره المستوى الذي وصل إليه علم السرطان. وسيواصل العلماء تطوير تقنية النهج لجعل هذا العلاج أكثر فعالية، وسيجربونه على مرضى أكثر.